Blood Adv：在批准的临床剂量范围内，更高剂量的CAR-T细胞产品tisagenlecleucel可导致更高的存活率

根据一项新的研究，在美国食品药品管理局（FDA）批准的tisagenlecleucel---一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品---剂量范围内，接受较量剂量的年轻人与在该范围内接受较低剂量的人相比，具有明显更高的一年生存率。相关研究结果近期发表在Blood Advances期刊上，论文标题为“Higher doses of tisagenlecleucel associate with improved outcomes: a report from the pediatric real-world CAR consortium”。

自从2017年被批准为美国首个可用的基因疗法以来，tisagenlecleucel为那些对化疗没有反应或在先前有反应但是之后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL）儿科患者提供了一种受欢迎的治疗选择。然而，该疗法被批准的广泛剂量范围可能给医生带来难题，他们有时必须选择是否使用较高或较低的剂量，而没有什么证据来指导这些决定。这项新的研究首次提供了基于真实世界数据的最佳剂量的见解。

论文通讯作者、美国斯坦福大学医学院儿科肿瘤专家Liora Schultz博士说，“过去，我们没有数据来指导围绕商业CAR-T细胞剂量的临床决策，不知道更高的剂量是否会影响毒性和危害治疗结果，或支持增强抗白血病效果。这一数据具有直接的临床适用性，因为它支持在批准的tisagenlecleucel剂量范围内使用更高剂量。”

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的癌症类型，而B-ALL是它的最常见亚型。它通常可以用化疗来治疗，但大约20%的患者要么对化疗没有反应，要么随后复发。在CAR-T细胞疗法中，患者的T细胞（体内对抗感染的免疫细胞）被提取出来，在实验室中进行基因改造，以帮助它们识别癌细胞，然后再输注回患者的血液中，让它们找到并摧毁癌细胞。这种细胞疗法正在成为标准护理的一个组成部分，作为复发或难治性B-ALL儿童患者的干细胞移植的替代或补充。

目前tisagenlecleucel被批准的剂量范围是：体重50公斤或以下的患者，每公斤输注20万至500万个CAR-T细胞；体重超过50公斤的患者，输注0.1至2.5亿个CAR-T细胞。在实践中，为每名患者制造的CAR-T细胞数量根据最初获得的T细胞数量和经基因改造的T细胞在实验室中的生长速度而有很大差异。

不同CAR-T细胞剂量四分位数的总生存期(OS)、无事件生存期(EFS)和无复发生存期(RFS)。图片来自Blood Advances, 2022, doi:10.1182/bloodadvances.2022007246。

在批准的剂量范围内，任何数量的CAR-T细胞都被认为是可接受的剂量，但如果在批准的剂量范围内有超过最低数量的CAR-T细胞，医生可以决定是使用更多数量还是更少数量。tisagenlecleucel的临床试验为导致该疗法获得批准的剂量提供了指导，但当有多种选择时，真实世界的数据对于微调剂量和提供决策信息是有用的。

在这项新的研究中，这些作者分析了185名26岁或以下接受tisagenlecleucel治疗的复发或难治性B-ALL患者一年后的总生存率、无事件生存率和无复发生存率。他们发现与接受较低剂量（0至130万个CAR-T细胞/公斤）的患者相比，接受批准范围内较高剂量（240万至510万个CAR-T细胞/公斤）的患者在所有三项指标上的存活率都明显较高。在最高剂量组中，86%的患者在一年后仍然生存，而最低剂量组中，这一数字为59%。这些作者没有观察到任何毒性增加的迹象或更高剂量的安全问题。

这些研究结果表明给送批准范围内较高剂量的tisagenlecleucel可能有助于获得更有效的长期反应，而不会提高毒性风险。Schultz博士说，“很多努力都集中在下一代CAR-T细胞疗法的复杂设计和开发上。这项新的研究旨在探索使用我们目前批准的tisagenlecleucel的临床操纵是否能在该领域取得渐进式的进步。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Heather Stefanski et al. Higher doses of tisagenlecleucel associate with improved outcomes: a report from the pediatric real-world CAR consortium. Blood Advances, 2022, doi:10.1182/bloodadvances.2022007246.