Cancer Res：免疫细胞也会“双刀流”？科学家教会抗癌战士新招式，专治耐药肠癌

当化疗对缓慢生长的肠癌细胞无可奈何，当癌症复发后变得更加凶猛，医生们急需新的武器来应对这一挑战。如今，科学家们为免疫细胞装上了“双武器系统”，让这些抗癌战士能够突破癌细胞的重重防线。

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Phenoscaping Reveals Multimodal γδ T-cell Cytotoxicity as a Strategy to Overcome Cancer Cell–Mediated Immunomodulation”的研究报告中，来自伦敦大学学院癌症研究所等机构的科学家们取得了一项研究突破，他们成功改造了一种稀有的γδT免疫细胞，使其能同时通过两种不同机制杀死对化疗耐药的肠癌细胞，相关研究成果为未来开发新型癌症免疫疗法奠定了基础。

肠癌治疗困境：缓慢生长的“顽固分子”

肠癌是全球最致命的癌症之一，每年导致超过90万人死亡；在中国，肠癌发病率和死亡率均位居前列且年轻化趋势明显。化疗作为主流治疗手段，主要针对快速分裂的癌细胞，但问题在于，许多肠癌细胞生长缓慢，其能“潜伏”下来并逃避化疗打击，最终导致癌症复发。研究者Chris Tape教授说道，这就像用快刀砍慢牛，化疗对快速增殖的癌细胞有效，但对那些缓慢生长、更具威胁的癌症干细胞却往往无能为力。

稀有免疫细胞：人体内的“特种部队”

这项研究中，研究人员将目光投向了一种特殊的免疫细胞—γδT细胞。与常见的αβT细胞不同，γδT细胞就像是免疫系统中的“特种部队”，其不需要特定的抗原呈递就能识别异常细胞。研究者表示，γδT细胞具有独特的“直觉”，其能直接感知到细胞的压力状态或异常行为并立即采取行动。更重要的是，与需要从患者自身提取的αβT细胞不同，γδT细胞可以从健康捐赠者获得，这为规模化治疗提供了可能。

细胞改造工程：为免疫战士“升级装备”

研究人员从7名健康捐赠者获取γδT细胞，通过基因工程技术让这些细胞表达stIL-15蛋白，这相当于为免疫细胞提供了持久的“能量补给”，大大延长了它们的存活时间和增殖能力。部分改造细胞还配备了B7-H3抗体，这就像给战士配发了“精准制导系统”，帮其识别并锁定表达B7-H3蛋白的肠癌细胞。

为了测试效果，研究人员将这些改造细胞与来自10名肠癌患者的类器官（迷你肿瘤）进行共培养，总共设置了超过1000种实验条件。

突破性发现：双机制攻击打破癌细胞的“反制策略”

实验结果令人振奋：首先，普通γδT细胞在接触癌细胞后很快衰弱死亡，而改造后的细胞能够长期存活并保持活性；其次，当改造细胞仅使用单一攻击机制（抗体非依赖性细胞毒性，AIC）时，癌细胞能“重新编程”免疫细胞的信号网络并削弱其攻击能力。这就像癌细胞学会了“化解招式”，其找到了反制单一攻击模式的方法。

然而，当配备B7-H3抗体的“超级充电”细胞同时使用两种攻击机制（AIC和抗体依赖性细胞毒性，ADCC）时，情况完全不同，双机制攻击不仅恢复了免疫细胞的信号传导，还成功杀死了对化疗耐药的复苏结肠癌干细胞**。

技术利器：单细胞“表型景观”分析

为了精确观察免疫细胞与癌细胞的互动，研究人员使用了他们自主研发的单细胞“表型景观”分析技术，这项技术能绘制细胞行为和变化的详细图谱，就像为细胞战斗制作了“实况战术地图”。通过这种高分辨率分析，研究人员就能看清癌细胞是如何试图“欺骗”免疫细胞及双机制攻击是如何打破这种欺骗的，

临床前景：从实验室到病床的希望之路

下一步，研究人员计划继续开发这种工程化免疫细胞，他们的最终目标是开展临床试验；如果成功，这可能成为肠癌乃至其他实体瘤的新型疗法。全球癌症免疫治疗市场正在快速增长，预计到2028年将超过2000亿美元。然而，当前大多数免疫疗法对实体瘤效果有限，这项研究为突破这一瓶颈提供了新思路。

Tape教授表示，对于癌症复发或对化疗不响应的患者来说，这项发现可能带来新的希望，如今他们正在探索的是一种可能改变治疗格局的新方法。在中国，每年新发肠癌病例超过50万，且近半数患者最终会出现复发或转移，传统治疗手段的局限性促使科学家寻找新的突破点，这项研究不仅展示了工程化免疫细胞的巨大潜力，更重要的是揭示了一个关键原则，即面对癌复杂的防御系统，多机制协同攻击可能是制胜关键。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Callum Baird Nattress，Rhianna O’Sullivan，Daniel Fowler, et al. Phenoscaping Reveals Multimodal γδ T-cell Cytotoxicity as a Strategy to Overcome Cancer Cell–Mediated Immunomodulation, Cancer Research (2025). DOI:10.1158/0008-5472.can-25-1890