2022年2月25日Science期刊精华

2022年2月28日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2022年2月25日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1.Science：揭示随着年龄的增长，为何晚上良好的睡眠为何变差
doi:10.1126/science.abh3021

众所周知，随着我们年龄的增长，获得良好的睡眠变得更加困难，但为什么会发生这种情况的基本生物学知识仍然知之甚少。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员如今确定了参与调节小鼠睡眠和觉醒的大脑回路是如何随着时间的推移而退化的，这为人类开发更好的药物铺平了道路。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging”。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abh3021。

在这项新的研究中，这些作者选择了年轻的小鼠（3至5个月）和年老的小鼠（18至22个月），并使用纤维携带的光来刺激特定的神经元。他们用成像技术记录了实验结果。他们发现与年轻的小鼠相比，年老的小鼠已经失去了大约38%的下丘脑分泌素。他们还发现，留在年老小鼠体内的下丘脑分泌素更容易兴奋，也更容易受到触发，使得这些动物更容易醒来。

这可能是因为“钾离子通道”随着时间的推移而退化，其中钾离子通道是对许多类型的细胞的功能至关重要的生物开关。de Lecea说，“这些神经元往往更活跃，更多地放电，如果它们更多地放电，你就会更频繁地醒来。”

2.Science：25年谜团终揭晓！揭示NAC蛋白复合物调节新生蛋白在细胞内的运输
doi:10.1126/science.abl6459

在一项新的研究中，来自德国康斯坦茨大学、瑞士苏黎世联邦理工学院和美国加州理工学院的研究人员解决了一种已存在25多年的难题：细胞中蛋白如何分选。一种称为NAC（nascent polypeptide-associated complex, 新生多肽复合物）的蛋白复合物在蛋白合成中充当“守门员”，调节着蛋白在细胞内的运输。他们阐明了这种功能背后的分子机制。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

为了维持我们的细胞功能，当蛋白仍在合成时，就必须将它们运输到细胞中多种称为“细胞器”的目的地。但是，如何才能区分不同的运输目的地并防止蛋白到达错误的细胞器呢？这些作者如今发现了为了使蛋白运输到一个重要的细胞目的地---将新生的蛋白运送到细胞中的一种膜网络，即内质网，这种复杂的过程如何在分子水平上受到控制。

在这项新的研究中，这些作者能够发现一种被专家们称为NAC的蛋白质复合物在这一过程中起着决定性的作用，该复合物是在25年前发现的。像守门员那样，NAC确保只有以内质网为目的地的蛋白被传递给蛋白转运体SRP（signal recognition particle, 信号识别颗粒）。然后SRP介导这种蛋白“货物”运输到指定的目的地。另一方面，如果新生蛋白的目的地不是内质网，守门员NAC会拒绝蛋白转运体SRP的访问。

3.Science：在体外成功合成潜在的抗生素---黑莫他丁
doi:10.1126/science.abm6509

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种合成黑莫他丁（himastatin）的新方法，其中黑莫他丁是一种天然化合物，已经显示出作为抗生素的潜力。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Total synthesis of himastatin”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

利用这种新的合成方法，他们不仅能够制造黑莫他丁，而且能够产生这种分子的变体，其中一些变体也显示出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。他们如今希望能设计出其他可能具有更强抗生素活性的分子。

4.Science：揭示转移性人类癌症中抗肿瘤TIL细胞的分子特征
doi:10.1126/science.abl5447

在一项新的研究中，美国国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心外科处处长Steven Rosenberg博士领导的美国国立卫生研究院研究人员发现了50个有助于识别罕见的抗肿瘤淋巴细胞的基因的独特表达谱，这些淋巴细胞可以渗透并帮助击败转移性实体上皮肿瘤。相关研究结果于2022年2月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers”。

利用NeoTCR特征前瞻性识别抗肿瘤、新抗原特异性TCR的工作流程，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5447。

为了开发这些表达谱，这些作者设计出一种高度敏感的检测方法，以识别具有可以识别导致癌症的突变基因产物的细胞表面受体的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）。针对所患癌症对标准治疗没有反应的患者而言，对TIL细胞的识别可能有助于推进个性化癌症免疫疗法的开发和提高此类免疫疗法的有效性。

针对TIL的这一发现特别重要，因为TIL与患者所患的肿瘤类型无关---它们似乎在胃癌、食道癌、卵巢癌和乳腺癌以及其他类型的肿瘤中具有治疗前景。

5.Science：揭示一种细菌光驱动氯离子泵的作用机制
doi:10.1126/science.abj6663

在一项新的研究中，来自瑞士苏黎世联邦理工学院和保罗谢勒研究所等研究机构的研究人员对Nonlabens marinus的氯离子泵如何发挥作用有了详细的了解。相关研究结果于2022年2月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Dynamics and mechanism of a light-driven chloride pump”。论文通讯作者为苏黎世联邦理工学院的Przemyslaw Nogly博士。

泵送离子的细菌视紫红质，图片来自Frontiers in Molecular Biosciences, 2015, doi:10.3389/fmolb.2015.00052。

正如这项研究所揭示的那样，氯离子被Nonlabens marinus细胞膜上视紫红质的带正电荷口袋（positively charged patch）所吸引。在那里，氯离子进入这种蛋白，最后与它里面的视黄醛分子的正电荷结合。当视黄醛因光照射而发生异构化并翻转时，它拖着氯离子移动，从而将氯离子输送到这种蛋白内部更远的地方。论文第一作者、Nogly团队博士生Sandra Mous说，“这就是光能直接转化为动能的方式，触发了这种离子运输的第一步。”

如今在视黄醛分子的另一侧，氯离子已达到了不可逆转的地步。从这里开始，它只能进一步进入细胞内部。当氯离子沿途移动时，这种蛋白的一个氨基酸螺旋结构也会放松，从而进一步阻止氯离子返回外部的通道。Nogly说，“在这个运输过程中，两个分子门确保氯离子只向一个方向移动，即向内部移动。”一个泵送过程总共需要大约100毫秒。

6.Science：揭示SARS-CoV-2奥密克戎突变毒株刺突蛋白发生变化的细节
doi:10.1126/science.abn8652

令人关注的SARS-CoV-2奥密克戎突变毒株由于积累了大量的刺突突变，从而就能躲避来自疫苗接种或感染了早期突变体的抗体所介导的免疫力，近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Structural basis of SARS-CoV-2 Omicron immune evasion and receptor engagement”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究确定了奥密克戎突变毒株的刺突蛋白上的精确结构改变，研究者的观察结果或能帮助解释病毒如何躲避针对此前突变体的抗体，且能仍然保持高度传染性。

为了理解奥密克戎突变毒株在保留与宿主受体ACE2有效相互作用时为何会积累如此多的突变，研究人员利用低温电镜和X射线晶体学技术揭开了奥密克戎突变毒株刺突蛋白的3-D组织，这种方法或许就能使其达到大约3埃的分辨率，在这种分辨率下，研究人员就有可能会解析出组成刺突蛋白的单一氨基酸和基本部件的形状，此外，研究人员还揭示了刺突蛋白的结构改变如何影响有效抵御此前毒株的抗体与奥密克戎突变毒株结合的能力。利用这种技术，研究人员揭示了突变如何改变蛋白质与抗体的相互作用方式，从而就会使得针对该突变毒株的几乎所有单克隆抗体的能力降低，同时，刺突受体结合结构域与ACE2结合的能力也会得到增强，最后产生的总体效应就会使得受体结合结构域有可能会躲避靶向作用的抗体，并与ACE2更加紧密地结合。

研究者表示，这些病毒具有难以置信的可塑性，其能够改变很多，且仍然会维持其感染和复制所需要的所有功能，而且其几乎能够保证奥密克戎突变毒株并不是科学家们所看到的最后一个突变毒株。未来研究人员旨在研究并识别刺突蛋白上的其它区域，而这些区域或许并不能在不导致蛋白质失去功能的情况下被改变，由于这一重要性，这些区域往往更趋向于保持保守状态，即使蛋白质的其它部分发生了突变。

7.Science：经过训练的ILC3反应可促进肠道防御
doi:10.1126/science.aaz8777

3型先天性淋巴细胞（ILC3）在肠道中富集，在粘膜稳态、宿主防御和淋巴组织分布中发挥重要作用。尽管某些先天性免疫细胞群体可以对炎症信号采取新的长期表型（“训练有素的免疫”），但ILC3是否也是如此尚不清楚。Serafini等人报告说，小鼠感染柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）后，一个激活的ILC3亚群持续存在了几个月的时间。这些“训练有素（trained）”的ILC3（Tr-ILC3）显示出卓越的激活能力，在病原体再次挑战后比 “未经过训练（naïve）”的ILC3更好地控制感染。与柠檬酸杆菌的初次接触持久地重塑了Tr-ILC3的代谢途径，赋予它们增强的增殖和分泌细胞因子（比如IL-22）的能力。

8.Science：尽量减少细菌感染中治疗引起的抗生素耐药性的出现
doi:10.1126/science.abg9868

一种严重的感染最初可能被诊断为对抗生素敏感，但随后变得具有耐药性，并威胁到生命。与其说是发生了新的耐药性突变，不如说是患者肠道或皮肤中持续存在的耐药性菌株或物种取代了易感菌株。从这个出发点出发，Stracy等人建立了机器学习模型，利用超过20万名患者的微生物组资料的8年记录，预测个人对特定抗生素获得耐药性的风险。有关尿路和伤口感染的抗生素使用数据被用来训练算法，并制定个性化的抗生素治疗策略。对于大多数患者来说，与医生开出的抗生素相比，对一种替代的与易感性匹配的抗生素的耐药性出现的预测风险较低。

9.Science：建立现代和古代人类基因组的统一谱系
doi:10.1126/science.abi8264

迄今为止，已经产生了几十万个现代人类基因组和几千个古代人类基因组。然而，不同的方法和数据质量会使它们之间的比较变得困难。此外，每个人类基因组都包含来自不同年龄段的祖先的片段。Wohns等人将一种树状记录方法应用于古代和现代人类基因组，以生成一个统一的人类家谱。这种方法允许缺失和错误的数据，并使用古代基因组来校准基因组结合时间。这使我们能够确定我们的基因组是如何随着时间的推移和不同人群的变化而变化的，为我们的物种进化提供信息。

10.Science：构建出高拉伸的范德华薄膜
doi:10.1126/science.abl8941

刚性材料在浇铸成薄片时变得更加灵活，但当受到平面内旋转或扭曲运动时，它们仍然会碰撞和弯曲，因此不能顺应地覆盖一个弯曲和移动的表面。Yan等人通过旋涂含有片状半导体材料的薄膜形成了大约10纳米厚的独立片。这些薄片通过无键的范德瓦尔斯界面相互吸引，以实现机械伸展性和延展性以及渗透性和透气性。这些特性使它们适用于生物电子膜，可以监测和放大一系列的电生理信号，包括心电图和脑电图的演示。（生物谷 Bioon.com）