PNAS：科学家有望绘制出哺乳动物机体免疫系统的新型图谱

图片来源：CC0 Public Domain

2021年7月10日 讯 /生物谷BIOON/ --正向遗传学研究使用减数分裂图谱来列举证据证明通常由种系突变所诱导的特定突变是某一表明的致病因素；尤其是在小规模的人群血统中，多种突变的共分离、偶尔不知道的突变以及纯合子的缺乏可能会导致错误的因果声明，近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Thousands of induced germline mutations affecting immune cells identified by automated meiotic mapping coupled with machine learning”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心的等机构的科学家们通过研究识别出了数千个可能会影响小鼠机体免疫系统的遗传突变。

文章中，医学博士Bruce Beutler表示，这项研究中我们识别出了101个新的候选基因，而且这些基因有95%以上的机会是机体维持免疫力所需的，研究人员通过重新制造突变或敲除基因功能验证了其中很多候选基因。研究人员开发出了一种名为“候选人探险家”（CE， Candidate Explorer）的软件，其能利用机器学习算法来识别可能会导致与免疫力相关性状的化学诱导突变，该软件能确定我们所诱导的任何突变在进一步测试后背验证为致病性的概率；此前，研究者Beutler还发现了一种重要的受体家族，其能促进哺乳动物快速感知感染并诱发炎性反应，这一研究成果获得了2011年的诺贝尔生理学或医学奖。

图片来源：https://www.pnas.org/content/118/28/e2106786118

CE的目的就是帮助科学家们预测与表型（性状或功能）相关的突变是否是一种真正的致病性突变；如今CE已经能够帮助我们识别出数百个在机体免疫力方面拥有新功能的基因；而这将会极大地提高我们对免疫系统的理解以便研究人员能找到保持机体免疫系统强大的新方法，同时也能知晓机体免疫功能衰退的原因。CE能提供一个分数来告诉我们如果重建突变或敲除基因的话，特定的突变-表型关联被验证为原因和效应的可能性。

此外，CE还能够检查主要记遗传图谱数据的67个特征以达到评估的可能性的因果关系，对于某些突变而言，因果关系非常清楚，而对于其它则不然。随着时间的推移，这种程序就能从实验中学习，在这些试验中，研究人员能在一个新的谱系中重建突变并验证或排除关于因果关系的假设。而所有突变都能通过公共数据库向科学家们公开，而支持因果关系的数据则可以在CGHD网站中进行查看。

这篇研究报告中，研究人员利用CE评估了大约8.7万个突变/性状关联，这些关联性能通过最初的统计学阈值，并能被作为候选对象。所检查的性状是第三代突变小鼠机体循环免疫细胞上所收集的流式细胞仪的数据。而在这次筛选中，CE能将1279个基因中的2336个基因突变列为导致性状产生的良好或优秀候选基因。研究者Beutler还补充道，本文研究工作是他近十年前开始的一项研究计划的一部分，旨在识别出可能影响小鼠机体免疫系统功能的每个突变。如今研究人员已经研究了大约60%的基因组，并且识别出了数千个参与小鼠机体免疫力的基因，其中绝大多数基因也有助于促进人类机体的免疫力。

小鼠和人类的基因组在大小和基因内容上都非常相似，而且几乎所有的小鼠基因都有一个在人类机体中对应的基因，反之亦然。综上，CE或展现出综合性的突变、表型和链接数据，同时还可以在网上免费查询。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Darui Xu, Stephen Lyon, Chun Hui Bu, et al. Thousands of induced germline mutations affecting immune cells identified by automated meiotic mapping coupled with machine learning, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI:10.1073/pnas.2106786118