间充质干细胞来源的外泌体：靶向肿瘤治疗的肿瘤调节因子和载体

间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)是一种多能基质细胞，具有向多种细胞类型分化的能力。多项研究表明，MSCs分泌的外泌体(MSCs-Exo)在肿瘤生长、血管生成、侵袭和耐药等方面发挥着重要作用。然而，相互矛盾的结果表明，MSCs-Exo也可以通过特定的机制抑制肿瘤，如调节免疫反应和细胞间信号转导。因此，MSCs-Exo与肿瘤的关系仍然存在争议。然而，不可否认的是，外切体作为天然囊泡，可以作为良好的药物载体，在肿瘤靶向治疗中显示出良好的应用前景。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.015

MSCs-Exo通过调节信号通路促进肿瘤增殖、侵袭和转移

肿瘤细胞生长受多种生长因子受体调节，包括EGFR和PDGFR。这些受体的结构域被细胞内激酶激活或磷酸化，通过蛋白激酶B(Protein Kinase B，AKT)、蛋白激酶C(PKC)和MAP激酶通路触发下游促生长信号，导致肿瘤细胞增殖。例如，MSCs-Exo通过激活AKT信号通路，诱导细胞上皮-间质转化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)，增强胃癌细胞的侵袭能力。

此外，一项研究表明，MSCs-Exo携带的细胞因子通过激活ERK1/2下游的信号转导来支持肿瘤增殖。在另一项研究中，作者得出结论，骨髓间充质干细胞来源的外切体(BM-MSCs-Exo)和人类多发性骨髓瘤(MM)之间的串扰通过激活p53、AKT和c-jun氨基末端激酶(JNK)等通路促进了MM的增殖和迁移，这可能归因于外泌体。

MSCs-Exo诱导免疫逃逸

免疫逃逸是肿瘤进展中的一个关键事件。免疫细胞是TME的重要组成部分，它们协同工作以维持TME内的平衡。研究表明，MSCs-Exo载体不仅可以通过影响抗炎细胞因子和调节性T细胞(Treg)的激活状态，而且还可以通过影响巨噬细胞极化和中性粒细胞动员来抑制免疫系统的激活。

MSCs-Exo增强耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致肿瘤治疗效果不佳的重要因素。MSCs-Exo诱导的耐药性可能是肿瘤异质性的原因之一。MSCs-Exo中的蛋白质和RNA可能与肿瘤耐药有关。例如，徐等人。提示BM-MSCs-Exo介导的PSMA3-AS1/PSMA3通路激活在多发性骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制剂的耐药性中起着独特的作用。

虽然研究表明某些MSCs-Exo在TME中介导了促肿瘤作用，但也有证据表明其他MSCs-Exo也通过多种机制发挥抗肿瘤活性。例如，MSCs-Exo携带的RNA通过干扰TME来抑制肿瘤进展

用于肿瘤治疗的MSCs-Exo给药系统

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.11.015

目前，在胞外体中直接载药的方法有孵育法、电穿孔法、超声法、挤压法、冻融循环法和皂苷法。在这些方法中，由于操作简单，孵化是最常用的方法，但是这种方法的包封率较低。尽管电穿孔的载药效率高于孵育，但施加电场可能会诱导RNA或蛋白质聚集，从而破坏胞外体结构或降低药物的输送效率。与其他方法相比，超声波具有最高的载药率，但超声波也会破坏胞外体的结构，引起蛋白质聚集。

基于MSCs-Exo的优良特性，利用上述方法给MSCs-Exo负载肿瘤药物的策略已得到广泛应用。例如，使用电穿孔技术将阿霉素负载到MSCs-Exo中可以抑制结肠癌的生长，并且与游离阿霉素相比，阿霉素表现出明显更大的肿瘤积聚。在另一项研究中，据报道挤压能提高药物输送效率，并增强紫杉醇对乳腺癌的治疗效果。

综上所述，MSCs-Exo被认为是肿瘤药物治疗的良好载体系统。重要的是，不同的mscs-exo对肿瘤生长有不同的影响，包括促进和抑制肿瘤。因此，我们建议选择具有肿瘤抑制作用的MSCs来源的外泌体作为肿瘤治疗的药物载体。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fusheng Zhang et al. Mesenchymal stem cell-derived exosome: A tumor regulator and carrier for targeted tumor therapy. Cancer Lett. 2021 Nov 18; 526:29-40. doi: 10.1016/j.canlet.2021.11.015.