Nat Neurosci：破解脊髓损伤的“基因开关”——AI解码脑细胞修复密码

全球每年约有25万至50万人因事故、跌倒或暴力导致脊髓损伤，其中许多人面临终身瘫痪、慢性疼痛和自主神经功能障碍。尽管再生医学持续进展，但如何在复杂的神经系统中精准调控特定细胞的修复反应，仍是重大挑战。近年来，“细胞疗法”和“基因疗法”虽带来希望，却往往“火力过猛”或“打不准靶点”—要么影响健康细胞，要么难以精准激活损伤区域的修复程序。

日前，一篇发表在国际杂志Nature Neuroscience上题为“The regulatory code of injury-responsive enhancers enables precision cell-state targeting in the CNS”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究，利用深度学习模型首次系统解码了脊髓损伤后不同胶质细胞激活的“增强子调控密码”，并成功设计出能精准靶向“反应性星形胶质细胞”的基因载体，这如同为神经系统修复装上了“智能导航系统”，只点亮需要修复的区域，而不打扰其他正常细胞。

AI如何解开细胞修复的“基因密文”？

传统基因治疗往往缺乏细胞状态特异性，难以区分“正常”与“损伤反应”细胞，这项研究中，研究人员旨在揭示脊髓损伤后不同胶质细胞（比如星形胶质细胞、小胶质细胞等）如何通过特定的“损伤反应增强子（IREN）”调控基因表达，并利用这一机制开发能精准、条件性靶向损伤反应细胞的基因递送工具。

实验对象与技术路线：

（1）对象：小鼠脊髓挫伤模型，模拟人类脊髓损伤。

（2）技术核心：单核多组学测序（RNA-seq + ATAC-seq）结合可解释深度学习模型（ChromBPNet）。

（3）材料：从损伤区域分离的约6.7万个高质量细胞核，涵盖神经元、各类胶质细胞及免疫细胞。

实验流程简述：

（1）绘制损伤细胞图谱：在不同时间点采集损伤脊髓样本，通过流式分选富集稀有细胞类型，进行单核转录组与染色质可及性联合测序。

（2）识别“损伤增强子（IREN）”：通过差异分析，鉴定出2.7万多个仅在特定损伤反应细胞中激活的增强子。

（3）AI解码增强子语法：训练细胞类型特异的深度学习模型，从DNA序列预测染色质可及性，揭示IREN的调控逻辑—即通用损伤响应因子（比如AP-1）与细胞身份因子（比如SOX9）协同结合，决定增强子的细胞选择性。

（4）设计靶向基因载体：选取在反应性星形胶质细胞中特异激活的IREN，构建腺相关病毒（AAV）报告系统，通过体内筛选验证其靶向能力。

脊髓损伤中富含胶质细胞的多模态细胞普查

该研究得出的关键结论：

（1）胶质细胞是损伤响应的主力：相比神经元，各类胶质细胞在损伤后表现出更显著的转录重编程，且这一过程主要由新激活的IREN驱动。

（2）增强子遵循“合作语法”：IREN的细胞特异性由其DNA序列中AP-1结合位点与细胞身份因子结合位点的邻近布局共同决定。

（3）成功实现精准靶向：筛选出的IREN能够通过系统注射的AAV载体，特异性标记脊髓与脑损伤区域周围的反应性星形胶质细胞，而不影响正常或远端细胞。

（4）序列设计可预测、可优化：通过深度学习模型指导的序列突变，证实了AP-1模块对增强子激活的关键作用，并成功设计出合成增强子，其靶向效率与特异性可媲美天然序列。

从“读码”到“写码”，神经修复进入可编程时代

这项研究不仅是一张精细的脊髓损伤细胞调控图谱，更是一套从理解到设计的基因调控工具箱。它告诉我们，细胞的损伤反应并非随机开启，而是由DNA序列中隐藏的“合作密码”精密控制，通过AI解码这些密码，我们得以“反向设计”基因载体，从而实现在正确的时间、正确的地点、对正确的细胞状态进行干预。

未来，这种“增强子驱动靶向”策略有望超越脊髓损伤，应用于脑卒中、神经退行性疾病等多种中枢神经系统病变；当基因治疗从“广泛撒网”走向“精准制导”，我们或许正迈向一个新时代—神经系统修复不再是“替换零件”，而是“重启程序”。而这一切，始于科学家教会AI读懂DNA的语言，并让它为我们写下更精准的修复指令。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zamboni, M., Martínez-Martín, A., Rydholm, G. et al. The regulatory code of injury-responsive enhancers enables precision cell-state targeting in the CNS. Nat Neurosci (2025). doi：10.1038/s41593-025-02131-w