心脏病领域研究进展一览
来源：本站原创 2019-10-21 01:28
2019年10月21日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是心脏病相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。1. Nature：揭示线粒体质量控制缺陷可导致心脏病doi:10.1038/s41586-019-1667-4.一个编码腺嘌呤核苷酸转运蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突变会导致很多疾病，比如心脏病和眼肌无力，但是
2019年10月21日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是心脏病相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Nature：揭示线粒体质量控制缺陷可导致心脏病
doi:10.1038/s41586-019-1667-4.
一个编码腺嘌呤核苷酸转运蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突变会导致很多疾病，比如心脏病和眼肌无力，但是这些突变如何引发疾病的内在机制尚不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了ANT的令人惊讶的新功能：ANT对于一种称为线粒体自噬（mitophagy）---通过清除受损的线粒体，有助于确保线粒体网络的完整性---的质量控制过程至关重要，并且发现导致这种质量控制系统出现缺陷的ANT突变最终会导致心脏病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一种众所周知的蛋白，有助于线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的化学能，即三磷酸腺苷（ATP）。尽管已知ANT基因突变会引起疾病，包括心肌病（一种使人的心脏更难将血液泵送到身体其他部位的疾病），但是已有研究表明这些突变不会影响ANT产生化学能的能力，这引发了有关人们将如何患病的问题。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学教授Zoltan Arany博士说，“在揭示ANT与线粒体自噬之间的关联性以及ANT突变对线粒体质量控制的影响时，我们的发现改变了我们对这些致病突变的思考方式，这能够让我们将注意力集中在正确的途径上。如今，我们知道这些疾病是由线粒体质量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我们可以开始考虑改善线粒体质量控制的治疗方法。”
作为细胞的能量工厂，线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的大部分ATP，并且在包括心脏和肝脏在内的高能量需求的器官中发挥着重要作用。线粒体质量控制机制，包括线粒体自噬（当线粒体在遭受损伤或应激后出现缺陷时，通常就会发生），有助于确保线粒体网络正常运行。尽管已确定了线粒体自噬的作用，但是到目前为止，关于参与线粒体自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
为了更深入地了解参与线粒体自噬的组分，这些研究人员使用了多个报告系统和促线粒体自噬触发因子来开展CRISPR/Cas9全基因组筛选。令他们吃惊的是，他们发现ANT是许多细胞类型中线粒体质量控制途径所必需的。在证实他们的发现的后续测试中，他们发现ANT促进了线粒体自噬，但这与它在产生ATP中的作用无关，这表明这种蛋白具有两种不同的功能。
基于这一发现，这些研究人员设计出研究ANT基因突变是否影响线粒体自噬的测试方法。他们发现，ANT中的致病突变清除了它与将蛋白从线粒体内膜重定位到线粒体基质中所必需的蛋白复合物结合的能力，从而最终抑制了线粒体自噬。进一步的研究表明通过遗传手段剔除ANT可以抑制线粒体自噬。他们还发现，缺乏ANT的小鼠具有较弱的线粒体自噬能力，因而经历了非典型线粒体的大量积累。
Arany说，“我们非常吃惊地发现ANT参与线粒体自噬，这揭示出它具有两种独立的功能---ATP产生和线粒体质量控制。尽管目前没有改善线粒体质量控制的灵丹妙药，但是我们希望我们的发现为今后的研究工作打下基础，从而有助于研究如何抵消对线粒体自噬的抑制，并且最终阻止这些突变引起疾病。”
2. Science子刊：治疗先天性心脏病有戏！β受体阻滞剂可促进婴儿心肌再生
doi:10.1126/scitranslmed.aaw6419.
外科手术可以在婴儿出生后不久修复先天性心脏缺陷，但是这些婴儿将在一生当中具有更高的心力衰竭风险。然而，在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员报道β受体阻滞剂（β-blocker）可能作为外科手术的补充，促进婴儿心肌再生，并且减轻先天性心脏病的持久影响。相关研究结果发表在2019年10月9日的期刊上，论文标题为“Control of cytokinesis by β-adrenergic receptors indicates an approach for regulating cardiomyocyte endowment”。
论文通讯作者、匹兹堡大学儿科副教授、匹兹堡大学医学中心儿童医院儿童心脏再生与治疗研究所所长Bernhard Kühn博士说，“问题不再是‘我们可以拯救这样的婴儿吗？’。对我们的年轻患者而言，他们面临的挑战是我们想要让他们的寿命变得较长，在理想情况下与没有心脏病的人一样长。”
对于一种相对常见的称为“法洛四联症（Tetralogy of Fallot）”的先天性心脏缺陷，对它的治疗通常需要在婴儿3～6个月大的时候进行外科手术，这时心肌细胞正好处于生产高峰期。在最初的几个月中，心脏功能下降可能导致这些婴儿错过构建心肌的重要机会。
Kühn及其团队收集了来自12名接受矫正外科手术的法洛四联症婴儿的心脏组织，结果发现这些组织样本中有一半以上的心肌细胞已开始分裂，在这个过程的中途停滞下来，就像连体双胞胎一样。最终结果就是心肌细胞整体减少，这使得心脏在以后更容易受到损伤。
Kühn说：“等我们的外科医生给这些病人动手术时，情况已经不妙了。我们的数据表明，与这个年龄段的正常婴儿相比，他们的心肌细胞减少了多达30％。这是非常重要的。为了更好地理解这一点，仅需知道成年人的心脏病发作就可破坏多达30％的心肌细胞。”
通过在人类和小鼠组织中进行的一系列实验，这些研究人员将这种细胞分裂失败的原因追溯到了β肾上腺素能受体。
下一步就是想要知道β肾上腺素能受体阻滞剂---普萘洛尔（propranolol, 一种常用的降压药）---是否可以刺激先天性心脏缺陷婴儿体内的正常细胞分裂并改善心脏功能。
确实，在从法洛四联症婴儿体内获取的心脏组织样本中，普萘洛尔可让分裂细胞正确地分离开来。
在小鼠中，在生命的最初几周内接受普萘洛尔治疗可让它们在成年后从心脏病发作更好地恢复。相比于未治疗的对照组小鼠，在幼年时接受普萘洛尔治疗的小鼠保留了30％以上的心肌细胞，并且在心脏病发作后能够喷射出24％以上的血容量。
根据Kühn的说法，像普萘洛尔这样经过实验验证的药物获得如此可喜的结果意味着向临床转化的速度可能相对较快。
Kühn说：“所有这些都以一种非常适用的方式组合在一起。普萘洛尔是在将近60年前合成的，因此，如果我们发现了一种目前没有药物靶向的受体，那么我们就可以绕过很多基础研究工作。”
3. Nat Metabolism: 新研究有望缓解心脏病引起的组织损伤
DOI: 10.1038/s42255-019-0123-y
据统计，每年全世界有超过1000万人因心脏病发作丧生，以及超过600万人死于中风。心脏病是由血液凝块阻塞动脉血流引起的，一些组织由于得不到血液中携带的氧，因而会迅速坏死。
最近，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE），里昂大学和法国国立卫生研究院（Inserm）的科学家发现，一种叫做脱氧二氢神经酰胺的脂质的合成会引起组织坏死的发生。该脂质在没有氧气的情况下积累并阻断细胞功能。通过抑制心脏病发作的小鼠体内的合成，生物学家能够将心脏病引发的组织损伤降低30％。
相关结果发表在最近的《Nature Metabolism》杂志上上，该研究为心脏病发作或中风的受害者提供了一种新的治疗模式。
“缺氧是如何导致组织坏死的呢？” UNIGE理学院生物化学系教授，NCCR化学生物学教授Howard Riezman一直以来有这样的疑问。事实上，并非所有的动物都对缺氧如此敏感，蠕虫在没有氧气的情况下可以存活三天，某些乌龟可以存活数月，某些细菌可以无限期存活。“因此，我们试图找到哺乳动物体内缺氧与组织坏死之间的联系。”
UNIGE理学院生物化学系的研究员Thomas Hannich指出：“正常情况下神经酰胺是人体绝对必需的脂质分子。”没有了神经酰胺，身体的一些基本功能将发生缺陷，例如，人体皮肤将完全干燥。
然而，在梗塞发生时，脱氧二氢神经酰胺的合成增加并且对细胞产生毒性。Howard Riezman说：“使用质谱法，我们观察到这种神经酰胺会阻断某些蛋白质复合物，并引起细胞的细胞骨架和线粒体正常功能的缺陷，从而引起组织坏死。”
为了确认脱氧二氢神经酰胺确实导致组织坏死，UNIGE团队将一种引起罕见疾病的人类突变“HSAN I型人突变”引入蠕虫中，该突变提高了脱氧二氢神经酰胺的含量，蠕虫也因此对缺氧变得高度敏感。
根据UNIGE生物化学家获得的这些结果，里昂大学的Michel Ovize和他的团队在小鼠心脏梗塞发生前向其注射了神经酰胺合成抑制剂。他们发现，与未注射抑制剂的对照小鼠相比，接受注射的小鼠的组织坏死少30％。这项工作为血管梗死患者的治疗开辟了新的治疗前景。
这一发现可能为心脏病发作和中风治疗方法的发展铺平道路。神经酰胺合成抑制剂已经在动物模型中进行了测试。然而，Thomas Hannich指出：“尽管如此，该分子广泛地抑制了所有神经酰胺的合成。”因此，研究人员现在正在研究一种特异性的药物，该药物将更特异地针对脱氧二氢神经酰胺，这可能具有较小的副作用并维持神经酰胺的正常机体功能。
4. 维生素D和鱼油有望预防癌症、死亡和心脏病发作
维生素D和OmegA-3试验(VITAL)是规模最大、也是最新的一项试验，目的是测试维生素D或鱼油能否有效预防癌症或心血管疾病。尽管到目前为止结果是混合的，但显示出一些结果的希望，现在荟萃分析证实了相关结果。VITAL的最新研究结果于2019年9月25日至28日在芝加哥举行的北美更年期协会(NAMS)年会上公布。
将近2万6千名美国男女参加了这项全国性的重要临床试验。经过5年多的研究和治疗，结果显示出一些希望。例如，虽然Omega-3脂肪酸(鱼油)在主要CVD事件的主要心血管终点仅显示出少量但不显着的降低，但它们与心脏病发作的显着降低有关。最大的治疗效果出现在每周饮食鱼摄入量低于队列中值1.5份的人群中，但没有出现在摄入量高于该水平的人群中。此外，非洲裔美国人似乎经历了最大的风险降低。最近对omega-3随机试验的荟萃分析证实了它对心脏健康的益处。
同样，补充维生素D并没有减少主要的CVD事件或癌症总发病率，但在至少两年的试验中，与统计上显着降低癌症总死亡率有关。维生素D在降低癌症死亡率方面的作用也被最新的维生素D试验荟萃分析所证实。
"我们发现的模式表明每种干预手段的益处和风险之间存在复杂的平衡关系，指出了需要进一步的研究来确定哪些人可能是最有可能从这些补充剂中受益，"该研究的第一作者、布莱根妇女医院的JoAnn Manson博士说道。
"心脏病和癌症是女性面临的最严重的健康威胁，我们有必要继续研究预防这些疾病并帮助女性战胜这些疾病的各种选择的可行性，"美国国立卫生研究院医学主任Stephanie Faubion博士说道。
5. Commun Biol：潜在药物可治疗心脏病
DOI: 10.1038/s42003-019-0595-z
心脏病是全球范围内主要的死亡原因，会触发炎症反应，导致心脏形成疤痕。随着时间的流逝，这种损害最终会导致无法治愈的心力衰竭。
对此，来自圭尔夫大学的开创性研究可能有助于开发治疗心脏病和预防心力衰竭的潜在药物（目前尚无治愈方法）：生物医学科学系的Tami Martino教授和博士生Cristine Reitz发现了控制心脏病发作后控制人体修复反应的新型药物靶标。在发作后数小时内服用相关药物可防止疤痕形成。这也将消除患者在余生中服用可能使心脏衰弱的药物的需求。
“这项研究确实令人兴奋，因为它打开了使用生物医学疗法治愈心脏病发作并防止随后发生心力衰竭的大门，”Martino说。
在人体的几乎所有细胞中存在调节昼夜节律的“时钟”。它由在24小时昼夜周期中相互作用的基因和蛋白质组成，以调节例如心率和血压等关键功能。
在心脏中，这种时钟机制控制着健康的心血管生理以及心脏对损伤的反应和修复过程。
研究人员的新成果发表在《Nature Communications Biology》上。研究人员使用了一种名为SR9009的药物，该药物靶向细胞时钟机制的关键组成部分，并且破坏了心脏病发作后触发不良免疫反应的基因的表达。
在Martino的小鼠实验中，这种治疗减少了称为NLRP3炎性小体的细胞传感器的产生，该传感器会促进形成疤痕。研究人员首次表明，在心脏病发作后再进行常规治疗（例如再灌注）后给予这种治疗可减少炎症并改善心脏修复。
“没有疤痕，没有心脏损伤，没有心脏衰竭-人们甚至可以不受心脏病伤害，因此可以在心脏病发作中幸存下来。”她补充说，这一发现最终可能有助于其他涉及早期不良炎症反应的心脏疗法，例如器官移植或瓣膜置换。它也可能有助于治疗其它炎症相关疾病，例如治疗脑外伤，中风或严重烧伤等。
6. JBC: 代谢相关发现有助于治疗心脏病与糖尿病
DOI: 10.1074/jbc.RA119.009049
最近，根据来自康奈尔大学的研究人员的一项最新成果，他们发现了人体如何代谢糖分子的关键步骤，这一发现为治疗和预防心脏病、肥胖症以及2型糖尿病带来了新的希望。
在这项研究中，康奈尔大学营养科学助理教授Martha S. Field领导的研究者们通过鉴定两种将赤藓糖转化为赤藓糖醇的酶，进一步表征了人类的代谢途径。该反应代表了人类代谢中葡萄糖向赤藓糖醇转化的最后一步。
该论文的资深作者Field博士说：“人们日常饮食中含有水果，蔬菜和豆类，因此不可避免地会摄入糖醇。”了解人体如何制造糖醇，为治疗和预防心脏病和2型糖尿病开辟了一系列新的可能性。
先前的研究表明，血浆中赤藓糖醇水平的升高与未来脂肪储存和体重增加有关，因此赤藓糖醇可作为体重增加，可能的心脏病和糖尿病的早期生物标志物。
“这提出了一个问题：血浆中赤藓糖醇水平的升高是否是体重增加的因果关系，如果是的话，这种新发现的新陈代谢是否可以成为我们抗击肥胖的新途径？”要想解决这一问题，还有待于进一步的深入研究。
7. Cell Metab：糖尿病药物依帕列净也有望治疗心脏病
doi:10.1016/j.cmet.2019.08.015.
在一项新的研究中，来自加拿大多伦多圣-迈克尔医院、西安大略大学和罗巴茨研究院等研究机构的研究人员揭示了一类有助于调节2型糖尿病患者体内血糖的药物如何也可以预防心脏病。这一结果来自于EMPA-HEART CardioLink-6临床试验，重点关注糖尿病药物---依帕列净（empagliflozin）---对血管中细胞修复的影响以及由此导致的心脏病风险。依帕列净属于一类称为SGLT2抑制剂的药物，可降低血糖。相关研究结果近期发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“SGLT2 Inhibition with Empagliflozin Increases Circulating Provascular Progenitor Cells in People with Type 2 Diabetes Mellitus”。
这项研究表明循环祖细胞---它们是在骨髓中发现的并在心脏健康中发挥作用---与炎性细胞一起受到这种糖尿病药物的调节。对于患有糖尿病并且有患心脏病风险的患者，这类药物可以通过减轻受损的细胞来提供心脏保护，否则这些细胞会因血管修复不当而使得心脏病长期存在。
论文通讯作者、圣-迈克尔医院基兰生物医学科学研究中心心脏外科医生Subodh Verma博士说，“我们已看到大规模的临床试验为我们提供了明确的证据，即SGLT2抑制剂还可以保护糖尿病患者免受心脏病。在我们的这项研究之前，人们不知道为何会发生这种情况。”
根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年大约有160万人死于糖尿病。它是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因。心脏病是糖尿病患者的主要关注点，这是因为他们的血管修复经常受到破坏，这就使得他们更容易患上心血管疾病。
通过使用来自EMPA-HEART CardioLink-6临床试验的血液样本，西安大略大学舒立克医学与牙科学院副教授、罗巴茨研究院研究员David Hess博士能够证实在糖尿病中，再生性的祖细胞减少了。然而，在服用依帕列净的患者中，这些祖细胞得到恢复。
Hess博士说，“我们发现，在服用依帕列净的糖尿病患者中，不仅有益的祖细胞增加了，而且我们观察到炎症和氧化应激减少的迹象，其中炎症和氧化应激也可能导致心血管疾病。”Verma博士说，对于糖尿病患者来说，这是降低患心脏病风险的重要一步。
这些研究人员表示，这些新发现可能为开发针对心脏病合并糖尿病患者的新疗法奠定了基础。
8. Nature：重大进展！除了治疗癌症之外，CAR-T细胞还有望用于治疗心脏病
doi:10.1038/s41586-019-1546-z.
CAR-T细胞疗法是一种快速出现的免疫疗法，使用患者自身的T细胞来治疗某些类型的癌症。它也可能是另一种危及生命的疾病---心脏病---的可行治疗选择。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用经过基因修饰的T细胞来靶向和移除促进心肌纤维化（cardiac fibrosis）---一种在大多数心脏病类型中发现的导致心脏僵硬和心脏功能下降的瘢痕形成过程---产生的活化成纤维细胞（activated fibroblast）。他们发现在由高血压引起心脏病的小鼠中，这种细胞疗法显著降低心肌纤维化并恢复心脏功能。相关研究结果于2019年9月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells”。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副院长Jonathan A. Epstein博士说，“利用患者自身的细胞来对抗癌症的能力一直是过去十年最有前景的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同的技术治疗其他常见疾病的方法。虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需开展更多的研究，但是这标志着我们在治疗---潜在地逆转---一种加快心力衰竭进展的病症的研究工作中迈出重要一步。”
心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心肌纤维化是许多类型心脏病进展的一个重要因素。它是在慢性炎症或心肌损伤后发生的，这时心脏成纤维细胞---在心肌结构中发挥重要作用的细胞---被活化并开始通过胞外基质沉积重塑心肌。之前的研究已表明移除活化的心脏成纤维细胞可以降低心脏僵硬，从而使心室更容易松弛。然而，还没有直接靶向过度纤维化的疗法，而且很少有干预措施在心肌顺应性受损的患者中显示出改善心脏功能和结果的能力。
CAR-T细胞疗法涉及对患者自身的T细胞进行基因修饰以对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法，即Kymriah。在近期癌症治疗取得突破的推动下，科学家们试图确定使用CAR-T细胞疗法靶向攻击导致心肌纤维化的活化心脏成纤维细胞的可行性。
作为第一步，这些研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠来发起作为概念验证的遗传实验。用试剂对这些小鼠进行处理以模拟高血压性心脏病（hypertensive heart disease），这种疾病与左心室肥大、收缩和舒张功能障碍以及广泛的心肌纤维化有关。为了选择性地靶向表达OVA蛋白的心脏成纤维细胞，他们用表达针对OVA肽的同源T细胞受体的经过基因改造的CD8+ T细胞治疗了一组小鼠。在第四周的时候，这些经过基因改造的CD8+ T细胞治疗的小鼠具有显著较少的心肌纤维化，而对照组中的小鼠仍然具有广泛的心肌纤维化。
在确定了这种方法的可行性后，这些研究人员试图找出一种由活化心脏成纤维细胞特异性表达的蛋白，这样他们就能够让经过基因修饰的T细胞识别并攻击表达这种蛋白的活化心脏成纤维细胞。通过使用RNA序列数据库，他们分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了一种蛋白靶标：成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP），它是一种细胞表面糖蛋白。他们随后在一周和两周的时候将经过基因改造的FAP CAR-T细胞转移到小鼠体内，旨在靶向和清除表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月内，他们发现在经过基因改造的FAP CAR-T细胞治疗的小鼠中，心肌纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。
这些研究人员指出，还需开展进一步的研究来确认FAP是最佳的治疗靶标，并确保最大限度地降低安全风险。
论文第一作者、Epstein实验室成员Haig Aghajanian博士说，“我们已知道通过使用经过基因改造的T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。我们的研究结果表明，除了可用于治疗癌症之外，这种方法还可能是一种治疗心脏病的有效方法。”
9. 多吃坚果或能明显降低人群患致死性心脏病发作和中风的风险
近日，在举办的欧洲心脏病学会大会和世界心脏病学大会上，来自伊朗Isfahan心血管研究所的科学家们表示，每周至少吃两次坚果能够降低个体17%因心血管疾病死亡的风险。
研究者Noushin Mohammadifard博士表示，坚果是不饱和脂肪酸的良好来源，且其含有少量的饱和脂肪酸，同时坚果中还含有有益于机体心脏健康的蛋白质、矿物质、维生素、纤维素、植物甾醇和多酚类物质等，来自欧洲和美国的研究都表明，坚果对机体心血管具有一定的保护作用，但来自地中海东部地区的研究证据却非常有限。
这项研究中，研究人员对伊朗人群进行研究分析了摄入坚果与人群心血管疾病发生和死亡风险之间的关联，研究者从伊朗伊斯法罕、阿拉克县和纳贾法巴德县随机抽取5432名35岁及以上无心血管疾病史的成年人进行研究，2001年研究者利用调查问卷的方式评估了参与者多种坚果的摄入量，其中包括核桃、杏仁、开心果、榛子和种子等。
2013年之前，参与者或其家庭成员每两年接受一次心血管事件和死亡的调查，调查的具体结果包括冠心病、中风和总的心血管疾病、因任何原因导致的死亡以及因心血管疾病所导致的死亡等。在平均12年的随访中，研究者发现了751例心血管事件（其中包括594例冠心病和157例中风病例）、179例心血管疾病死亡和458例全因死亡病例。
研究者表示，相比每两周摄入一次坚果的人群而言，每周吃两次甚至更多坚果的人群因心血管疾病死亡的风险会下降17%，当调整了影响二者关系的诸多因素后研究者依然发现两者关系依然很牢固，这些因素包括年龄、性别、教育程度、吸烟和体育锻炼程度等，坚果的摄入量与其它健康后果呈负相关关系，但调整因素后其显著性就明显下降了。欧洲心脏病学会指南将每天30克无盐坚果的摄入列为人群健康饮食的特征之一，同时其还指出坚果的能量密度很高。
最后研究者Mohammadifard表示，生的新鲜的坚果是最健康的，坚果应当是新鲜的，因为不饱和脂肪酸会在不新鲜的坚果中发生氧化，对机体健康有害，我们可以通过坚果的苦味或酸味来判断其是否已经发生变质了。（生物谷Bioon.com）
1. Nature：揭示线粒体质量控制缺陷可导致心脏病
doi:10.1038/s41586-019-1667-4.
一个编码腺嘌呤核苷酸转运蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突变会导致很多疾病，比如心脏病和眼肌无力，但是这些突变如何引发疾病的内在机制尚不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员揭示了ANT的令人惊讶的新功能：ANT对于一种称为线粒体自噬（mitophagy）---通过清除受损的线粒体，有助于确保线粒体网络的完整性---的质量控制过程至关重要，并且发现导致这种质量控制系统出现缺陷的ANT突变最终会导致心脏病。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一种众所周知的蛋白，有助于线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的化学能，即三磷酸腺苷（ATP）。尽管已知ANT基因突变会引起疾病，包括心肌病（一种使人的心脏更难将血液泵送到身体其他部位的疾病），但是已有研究表明这些突变不会影响ANT产生化学能的能力，这引发了有关人们将如何患病的问题。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院心血管医学教授Zoltan Arany博士说，“在揭示ANT与线粒体自噬之间的关联性以及ANT突变对线粒体质量控制的影响时，我们的发现改变了我们对这些致病突变的思考方式，这能够让我们将注意力集中在正确的途径上。如今，我们知道这些疾病是由线粒体质量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我们可以开始考虑改善线粒体质量控制的治疗方法。”
作为细胞的能量工厂，线粒体产生驱动体内细胞正常运作所需的大部分ATP，并且在包括心脏和肝脏在内的高能量需求的器官中发挥着重要作用。线粒体质量控制机制，包括线粒体自噬（当线粒体在遭受损伤或应激后出现缺陷时，通常就会发生），有助于确保线粒体网络正常运行。尽管已确定了线粒体自噬的作用，但是到目前为止，关于参与线粒体自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
为了更深入地了解参与线粒体自噬的组分，这些研究人员使用了多个报告系统和促线粒体自噬触发因子来开展CRISPR/Cas9全基因组筛选。令他们吃惊的是，他们发现ANT是许多细胞类型中线粒体质量控制途径所必需的。在证实他们的发现的后续测试中，他们发现ANT促进了线粒体自噬，但这与它在产生ATP中的作用无关，这表明这种蛋白具有两种不同的功能。
基于这一发现，这些研究人员设计出研究ANT基因突变是否影响线粒体自噬的测试方法。他们发现，ANT中的致病突变清除了它与将蛋白从线粒体内膜重定位到线粒体基质中所必需的蛋白复合物结合的能力，从而最终抑制了线粒体自噬。进一步的研究表明通过遗传手段剔除ANT可以抑制线粒体自噬。他们还发现，缺乏ANT的小鼠具有较弱的线粒体自噬能力，因而经历了非典型线粒体的大量积累。
Arany说，“我们非常吃惊地发现ANT参与线粒体自噬，这揭示出它具有两种独立的功能---ATP产生和线粒体质量控制。尽管目前没有改善线粒体质量控制的灵丹妙药，但是我们希望我们的发现为今后的研究工作打下基础，从而有助于研究如何抵消对线粒体自噬的抑制，并且最终阻止这些突变引起疾病。”
2. Science子刊：治疗先天性心脏病有戏！β受体阻滞剂可促进婴儿心肌再生
doi:10.1126/scitranslmed.aaw6419.
外科手术可以在婴儿出生后不久修复先天性心脏缺陷，但是这些婴儿将在一生当中具有更高的心力衰竭风险。然而，在一项新的研究中，来自美国匹兹堡大学的研究人员报道β受体阻滞剂（β-blocker）可能作为外科手术的补充，促进婴儿心肌再生，并且减轻先天性心脏病的持久影响。相关研究结果发表在2019年10月9日的期刊上，论文标题为“Control of cytokinesis by β-adrenergic receptors indicates an approach for regulating cardiomyocyte endowment”。
论文通讯作者、匹兹堡大学儿科副教授、匹兹堡大学医学中心儿童医院儿童心脏再生与治疗研究所所长Bernhard Kühn博士说，“问题不再是‘我们可以拯救这样的婴儿吗？’。对我们的年轻患者而言，他们面临的挑战是我们想要让他们的寿命变得较长，在理想情况下与没有心脏病的人一样长。”
对于一种相对常见的称为“法洛四联症（Tetralogy of Fallot）”的先天性心脏缺陷，对它的治疗通常需要在婴儿3～6个月大的时候进行外科手术，这时心肌细胞正好处于生产高峰期。在最初的几个月中，心脏功能下降可能导致这些婴儿错过构建心肌的重要机会。
Kühn及其团队收集了来自12名接受矫正外科手术的法洛四联症婴儿的心脏组织，结果发现这些组织样本中有一半以上的心肌细胞已开始分裂，在这个过程的中途停滞下来，就像连体双胞胎一样。最终结果就是心肌细胞整体减少，这使得心脏在以后更容易受到损伤。
Kühn说：“等我们的外科医生给这些病人动手术时，情况已经不妙了。我们的数据表明，与这个年龄段的正常婴儿相比，他们的心肌细胞减少了多达30％。这是非常重要的。为了更好地理解这一点，仅需知道成年人的心脏病发作就可破坏多达30％的心肌细胞。”
通过在人类和小鼠组织中进行的一系列实验，这些研究人员将这种细胞分裂失败的原因追溯到了β肾上腺素能受体。
下一步就是想要知道β肾上腺素能受体阻滞剂---普萘洛尔（propranolol, 一种常用的降压药）---是否可以刺激先天性心脏缺陷婴儿体内的正常细胞分裂并改善心脏功能。
确实，在从法洛四联症婴儿体内获取的心脏组织样本中，普萘洛尔可让分裂细胞正确地分离开来。
在小鼠中，在生命的最初几周内接受普萘洛尔治疗可让它们在成年后从心脏病发作更好地恢复。相比于未治疗的对照组小鼠，在幼年时接受普萘洛尔治疗的小鼠保留了30％以上的心肌细胞，并且在心脏病发作后能够喷射出24％以上的血容量。
根据Kühn的说法，像普萘洛尔这样经过实验验证的药物获得如此可喜的结果意味着向临床转化的速度可能相对较快。
Kühn说：“所有这些都以一种非常适用的方式组合在一起。普萘洛尔是在将近60年前合成的，因此，如果我们发现了一种目前没有药物靶向的受体，那么我们就可以绕过很多基础研究工作。”
3. Nat Metabolism: 新研究有望缓解心脏病引起的组织损伤
DOI: 10.1038/s42255-019-0123-y
据统计，每年全世界有超过1000万人因心脏病发作丧生，以及超过600万人死于中风。心脏病是由血液凝块阻塞动脉血流引起的，一些组织由于得不到血液中携带的氧，因而会迅速坏死。
最近，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE），里昂大学和法国国立卫生研究院（Inserm）的科学家发现，一种叫做脱氧二氢神经酰胺的脂质的合成会引起组织坏死的发生。该脂质在没有氧气的情况下积累并阻断细胞功能。通过抑制心脏病发作的小鼠体内的合成，生物学家能够将心脏病引发的组织损伤降低30％。
相关结果发表在最近的《Nature Metabolism》杂志上上，该研究为心脏病发作或中风的受害者提供了一种新的治疗模式。
“缺氧是如何导致组织坏死的呢？” UNIGE理学院生物化学系教授，NCCR化学生物学教授Howard Riezman一直以来有这样的疑问。事实上，并非所有的动物都对缺氧如此敏感，蠕虫在没有氧气的情况下可以存活三天，某些乌龟可以存活数月，某些细菌可以无限期存活。“因此，我们试图找到哺乳动物体内缺氧与组织坏死之间的联系。”
UNIGE理学院生物化学系的研究员Thomas Hannich指出：“正常情况下神经酰胺是人体绝对必需的脂质分子。”没有了神经酰胺，身体的一些基本功能将发生缺陷，例如，人体皮肤将完全干燥。
然而，在梗塞发生时，脱氧二氢神经酰胺的合成增加并且对细胞产生毒性。Howard Riezman说：“使用质谱法，我们观察到这种神经酰胺会阻断某些蛋白质复合物，并引起细胞的细胞骨架和线粒体正常功能的缺陷，从而引起组织坏死。”
为了确认脱氧二氢神经酰胺确实导致组织坏死，UNIGE团队将一种引起罕见疾病的人类突变“HSAN I型人突变”引入蠕虫中，该突变提高了脱氧二氢神经酰胺的含量，蠕虫也因此对缺氧变得高度敏感。
根据UNIGE生物化学家获得的这些结果，里昂大学的Michel Ovize和他的团队在小鼠心脏梗塞发生前向其注射了神经酰胺合成抑制剂。他们发现，与未注射抑制剂的对照小鼠相比，接受注射的小鼠的组织坏死少30％。这项工作为血管梗死患者的治疗开辟了新的治疗前景。
这一发现可能为心脏病发作和中风治疗方法的发展铺平道路。神经酰胺合成抑制剂已经在动物模型中进行了测试。然而，Thomas Hannich指出：“尽管如此，该分子广泛地抑制了所有神经酰胺的合成。”因此，研究人员现在正在研究一种特异性的药物，该药物将更特异地针对脱氧二氢神经酰胺，这可能具有较小的副作用并维持神经酰胺的正常机体功能。
4. 维生素D和鱼油有望预防癌症、死亡和心脏病发作
维生素D和OmegA-3试验(VITAL)是规模最大、也是最新的一项试验，目的是测试维生素D或鱼油能否有效预防癌症或心血管疾病。尽管到目前为止结果是混合的，但显示出一些结果的希望，现在荟萃分析证实了相关结果。VITAL的最新研究结果于2019年9月25日至28日在芝加哥举行的北美更年期协会(NAMS)年会上公布。
将近2万6千名美国男女参加了这项全国性的重要临床试验。经过5年多的研究和治疗，结果显示出一些希望。例如，虽然Omega-3脂肪酸(鱼油)在主要CVD事件的主要心血管终点仅显示出少量但不显着的降低，但它们与心脏病发作的显着降低有关。最大的治疗效果出现在每周饮食鱼摄入量低于队列中值1.5份的人群中，但没有出现在摄入量高于该水平的人群中。此外，非洲裔美国人似乎经历了最大的风险降低。最近对omega-3随机试验的荟萃分析证实了它对心脏健康的益处。
同样，补充维生素D并没有减少主要的CVD事件或癌症总发病率，但在至少两年的试验中，与统计上显着降低癌症总死亡率有关。维生素D在降低癌症死亡率方面的作用也被最新的维生素D试验荟萃分析所证实。
"我们发现的模式表明每种干预手段的益处和风险之间存在复杂的平衡关系，指出了需要进一步的研究来确定哪些人可能是最有可能从这些补充剂中受益，"该研究的第一作者、布莱根妇女医院的JoAnn Manson博士说道。
"心脏病和癌症是女性面临的最严重的健康威胁，我们有必要继续研究预防这些疾病并帮助女性战胜这些疾病的各种选择的可行性，"美国国立卫生研究院医学主任Stephanie Faubion博士说道。
5. Commun Biol：潜在药物可治疗心脏病
DOI: 10.1038/s42003-019-0595-z
心脏病是全球范围内主要的死亡原因，会触发炎症反应，导致心脏形成疤痕。随着时间的流逝，这种损害最终会导致无法治愈的心力衰竭。
对此，来自圭尔夫大学的开创性研究可能有助于开发治疗心脏病和预防心力衰竭的潜在药物（目前尚无治愈方法）：生物医学科学系的Tami Martino教授和博士生Cristine Reitz发现了控制心脏病发作后控制人体修复反应的新型药物靶标。在发作后数小时内服用相关药物可防止疤痕形成。这也将消除患者在余生中服用可能使心脏衰弱的药物的需求。
“这项研究确实令人兴奋，因为它打开了使用生物医学疗法治愈心脏病发作并防止随后发生心力衰竭的大门，”Martino说。
在人体的几乎所有细胞中存在调节昼夜节律的“时钟”。它由在24小时昼夜周期中相互作用的基因和蛋白质组成，以调节例如心率和血压等关键功能。
在心脏中，这种时钟机制控制着健康的心血管生理以及心脏对损伤的反应和修复过程。
研究人员的新成果发表在《Nature Communications Biology》上。研究人员使用了一种名为SR9009的药物，该药物靶向细胞时钟机制的关键组成部分，并且破坏了心脏病发作后触发不良免疫反应的基因的表达。
在Martino的小鼠实验中，这种治疗减少了称为NLRP3炎性小体的细胞传感器的产生，该传感器会促进形成疤痕。研究人员首次表明，在心脏病发作后再进行常规治疗（例如再灌注）后给予这种治疗可减少炎症并改善心脏修复。
“没有疤痕，没有心脏损伤，没有心脏衰竭-人们甚至可以不受心脏病伤害，因此可以在心脏病发作中幸存下来。”她补充说，这一发现最终可能有助于其他涉及早期不良炎症反应的心脏疗法，例如器官移植或瓣膜置换。它也可能有助于治疗其它炎症相关疾病，例如治疗脑外伤，中风或严重烧伤等。
6. JBC: 代谢相关发现有助于治疗心脏病与糖尿病
DOI: 10.1074/jbc.RA119.009049
最近，根据来自康奈尔大学的研究人员的一项最新成果，他们发现了人体如何代谢糖分子的关键步骤，这一发现为治疗和预防心脏病、肥胖症以及2型糖尿病带来了新的希望。
在这项研究中，康奈尔大学营养科学助理教授Martha S. Field领导的研究者们通过鉴定两种将赤藓糖转化为赤藓糖醇的酶，进一步表征了人类的代谢途径。该反应代表了人类代谢中葡萄糖向赤藓糖醇转化的最后一步。
该论文的资深作者Field博士说：“人们日常饮食中含有水果，蔬菜和豆类，因此不可避免地会摄入糖醇。”了解人体如何制造糖醇，为治疗和预防心脏病和2型糖尿病开辟了一系列新的可能性。
先前的研究表明，血浆中赤藓糖醇水平的升高与未来脂肪储存和体重增加有关，因此赤藓糖醇可作为体重增加，可能的心脏病和糖尿病的早期生物标志物。
“这提出了一个问题：血浆中赤藓糖醇水平的升高是否是体重增加的因果关系，如果是的话，这种新发现的新陈代谢是否可以成为我们抗击肥胖的新途径？”要想解决这一问题，还有待于进一步的深入研究。
7. Cell Metab：糖尿病药物依帕列净也有望治疗心脏病
doi:10.1016/j.cmet.2019.08.015.
在一项新的研究中，来自加拿大多伦多圣-迈克尔医院、西安大略大学和罗巴茨研究院等研究机构的研究人员揭示了一类有助于调节2型糖尿病患者体内血糖的药物如何也可以预防心脏病。这一结果来自于EMPA-HEART CardioLink-6临床试验，重点关注糖尿病药物---依帕列净（empagliflozin）---对血管中细胞修复的影响以及由此导致的心脏病风险。依帕列净属于一类称为SGLT2抑制剂的药物，可降低血糖。相关研究结果近期发表在Cell Metabolism期刊上，论文标题为“SGLT2 Inhibition with Empagliflozin Increases Circulating Provascular Progenitor Cells in People with Type 2 Diabetes Mellitus”。
这项研究表明循环祖细胞---它们是在骨髓中发现的并在心脏健康中发挥作用---与炎性细胞一起受到这种糖尿病药物的调节。对于患有糖尿病并且有患心脏病风险的患者，这类药物可以通过减轻受损的细胞来提供心脏保护，否则这些细胞会因血管修复不当而使得心脏病长期存在。
论文通讯作者、圣-迈克尔医院基兰生物医学科学研究中心心脏外科医生Subodh Verma博士说，“我们已看到大规模的临床试验为我们提供了明确的证据，即SGLT2抑制剂还可以保护糖尿病患者免受心脏病。在我们的这项研究之前，人们不知道为何会发生这种情况。”
根据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年大约有160万人死于糖尿病。它是失明、肾衰竭、心脏病发作、中风和下肢截肢的主要原因。心脏病是糖尿病患者的主要关注点，这是因为他们的血管修复经常受到破坏，这就使得他们更容易患上心血管疾病。
通过使用来自EMPA-HEART CardioLink-6临床试验的血液样本，西安大略大学舒立克医学与牙科学院副教授、罗巴茨研究院研究员David Hess博士能够证实在糖尿病中，再生性的祖细胞减少了。然而，在服用依帕列净的患者中，这些祖细胞得到恢复。
Hess博士说，“我们发现，在服用依帕列净的糖尿病患者中，不仅有益的祖细胞增加了，而且我们观察到炎症和氧化应激减少的迹象，其中炎症和氧化应激也可能导致心血管疾病。”Verma博士说，对于糖尿病患者来说，这是降低患心脏病风险的重要一步。
这些研究人员表示，这些新发现可能为开发针对心脏病合并糖尿病患者的新疗法奠定了基础。
8. Nature：重大进展！除了治疗癌症之外，CAR-T细胞还有望用于治疗心脏病
doi:10.1038/s41586-019-1546-z.
CAR-T细胞疗法是一种快速出现的免疫疗法，使用患者自身的T细胞来治疗某些类型的癌症。它也可能是另一种危及生命的疾病---心脏病---的可行治疗选择。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用经过基因修饰的T细胞来靶向和移除促进心肌纤维化（cardiac fibrosis）---一种在大多数心脏病类型中发现的导致心脏僵硬和心脏功能下降的瘢痕形成过程---产生的活化成纤维细胞（activated fibroblast）。他们发现在由高血压引起心脏病的小鼠中，这种细胞疗法显著降低心肌纤维化并恢复心脏功能。相关研究结果于2019年9月11日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting cardiac fibrosis with engineered T cells”。
论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院执行副院长Jonathan A. Epstein博士说，“利用患者自身的细胞来对抗癌症的能力一直是过去十年最有前景的研究突破之一，我们很高兴能找到利用这种相同的技术治疗其他常见疾病的方法。虽然在我们将这种方法引入临床环境之前还需开展更多的研究，但是这标志着我们在治疗---潜在地逆转---一种加快心力衰竭进展的病症的研究工作中迈出重要一步。”
心脏病是美国的主要死亡原因，过度的心肌纤维化是许多类型心脏病进展的一个重要因素。它是在慢性炎症或心肌损伤后发生的，这时心脏成纤维细胞---在心肌结构中发挥重要作用的细胞---被活化并开始通过胞外基质沉积重塑心肌。之前的研究已表明移除活化的心脏成纤维细胞可以降低心脏僵硬，从而使心室更容易松弛。然而，还没有直接靶向过度纤维化的疗法，而且很少有干预措施在心肌顺应性受损的患者中显示出改善心脏功能和结果的能力。
CAR-T细胞疗法涉及对患者自身的T细胞进行基因修饰以对抗疾病，主要用于治疗血癌，包括淋巴瘤和白血病。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院艾布拉姆森癌症中心开发出了世界上第一个获批的CAR-T细胞疗法，即Kymriah。在近期癌症治疗取得突破的推动下，科学家们试图确定使用CAR-T细胞疗法靶向攻击导致心肌纤维化的活化心脏成纤维细胞的可行性。
作为第一步，这些研究人员使用可以在心脏成纤维细胞上表达人工抗原（OVA）的小鼠来发起作为概念验证的遗传实验。用试剂对这些小鼠进行处理以模拟高血压性心脏病（hypertensive heart disease），这种疾病与左心室肥大、收缩和舒张功能障碍以及广泛的心肌纤维化有关。为了选择性地靶向表达OVA蛋白的心脏成纤维细胞，他们用表达针对OVA肽的同源T细胞受体的经过基因改造的CD8+ T细胞治疗了一组小鼠。在第四周的时候，这些经过基因改造的CD8+ T细胞治疗的小鼠具有显著较少的心肌纤维化，而对照组中的小鼠仍然具有广泛的心肌纤维化。
在确定了这种方法的可行性后，这些研究人员试图找出一种由活化心脏成纤维细胞特异性表达的蛋白，这样他们就能够让经过基因修饰的T细胞识别并攻击表达这种蛋白的活化心脏成纤维细胞。通过使用RNA序列数据库，他们分析了心脏病患者的基因表达数据，并确定了一种蛋白靶标：成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein, FAP），它是一种细胞表面糖蛋白。他们随后在一周和两周的时候将经过基因改造的FAP CAR-T细胞转移到小鼠体内，旨在靶向和清除表达FAP的心脏成纤维细胞。在一个月内，他们发现在经过基因改造的FAP CAR-T细胞治疗的小鼠中，心肌纤维化显著减少，舒张和收缩功能得到改善。
这些研究人员指出，还需开展进一步的研究来确认FAP是最佳的治疗靶标，并确保最大限度地降低安全风险。
论文第一作者、Epstein实验室成员Haig Aghajanian博士说，“我们已知道通过使用经过基因改造的T细胞治疗某些癌症取得了巨大进展。我们的研究结果表明，除了可用于治疗癌症之外，这种方法还可能是一种治疗心脏病的有效方法。”
9. 多吃坚果或能明显降低人群患致死性心脏病发作和中风的风险
近日，在举办的欧洲心脏病学会大会和世界心脏病学大会上，来自伊朗Isfahan心血管研究所的科学家们表示，每周至少吃两次坚果能够降低个体17%因心血管疾病死亡的风险。
研究者Noushin Mohammadifard博士表示，坚果是不饱和脂肪酸的良好来源，且其含有少量的饱和脂肪酸，同时坚果中还含有有益于机体心脏健康的蛋白质、矿物质、维生素、纤维素、植物甾醇和多酚类物质等，来自欧洲和美国的研究都表明，坚果对机体心血管具有一定的保护作用，但来自地中海东部地区的研究证据却非常有限。
这项研究中，研究人员对伊朗人群进行研究分析了摄入坚果与人群心血管疾病发生和死亡风险之间的关联，研究者从伊朗伊斯法罕、阿拉克县和纳贾法巴德县随机抽取5432名35岁及以上无心血管疾病史的成年人进行研究，2001年研究者利用调查问卷的方式评估了参与者多种坚果的摄入量，其中包括核桃、杏仁、开心果、榛子和种子等。
2013年之前，参与者或其家庭成员每两年接受一次心血管事件和死亡的调查，调查的具体结果包括冠心病、中风和总的心血管疾病、因任何原因导致的死亡以及因心血管疾病所导致的死亡等。在平均12年的随访中，研究者发现了751例心血管事件（其中包括594例冠心病和157例中风病例）、179例心血管疾病死亡和458例全因死亡病例。
研究者表示，相比每两周摄入一次坚果的人群而言，每周吃两次甚至更多坚果的人群因心血管疾病死亡的风险会下降17%，当调整了影响二者关系的诸多因素后研究者依然发现两者关系依然很牢固，这些因素包括年龄、性别、教育程度、吸烟和体育锻炼程度等，坚果的摄入量与其它健康后果呈负相关关系，但调整因素后其显著性就明显下降了。欧洲心脏病学会指南将每天30克无盐坚果的摄入列为人群健康饮食的特征之一，同时其还指出坚果的能量密度很高。
最后研究者Mohammadifard表示，生的新鲜的坚果是最健康的，坚果应当是新鲜的，因为不饱和脂肪酸会在不新鲜的坚果中发生氧化，对机体健康有害，我们可以通过坚果的苦味或酸味来判断其是否已经发生变质了。（生物谷Bioon.com）
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