口服紫杉烷治疗乳腺癌3期临床达主要终点 不良反应或成隐忧

8月24日，Odonate Therapeutics宣布了tesetaxel（研究性的紫杉烷口服剂型）用于治疗转移性乳腺癌（MBC）患者3期临床研究CONTESSA的积极结果。结果显示，该研究达到了提高患者无进展生存率（PFS）的主要终点。

CONTESSA是一项多国多中心、随机3期临床研究，旨在每21天的治疗周期第一天口服tesetaxel（27mg/m2）联合减少剂量的卡培他滨（capecitabine，21天周期内14天口服1650 mg/m2/天）与单独接受卡培他滨标准剂量（21天内14天口服2500 mg/m2/天）方案比较。该研究入组685例人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、激素受体（HR）阳性的MBC患者，按照1：1随机分为两组。卡培他滨是一种口服化疗药物，被认为是MBC护理治疗的标准。如果需要，患者必须接受内分泌治疗，无论是否使用细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂。研究的主要终点是独立放射学审查委员会（IRC）评估的PFS，次要疗效终点是总生存率（OS）、IRC评估的客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

根据IRC评估，tesetaxel联合卡培他滨减少剂量方案组患者的平均PFS为9.8个月，而单用卡培他滨标准剂量组PFS为6.9个月，相对改善了2.9个月。此外，与单用卡培他滨的标准剂量相比，tesetaxel联合卡培他滨的用药剂量减少了28.4%[风险比=0.716（95%CI：0.573-0.895）；p=0.003]。

虽然研究结果显示积极，但联合用药组不良反应明显高于卡培他滨单药组。有≥5%的患者发生3级及以上治疗突发不良事件（TEAEs），包括中性粒细胞减少（联合组71.2%，单药组8.3%）；腹泻（联合组13.4%，单药组8.9%）；手足综合征（联合组6.8%，单药组12.2%）；发热性中性粒细胞减少症（联合组12.8%，单药组1.2%）；疲劳（联合组8.6%，单药组4.5%）；低钾血症（联合组8.6%，单药组2.7%）；白细胞减少症（联合组10.1%，单药组0.9%）；贫血（联合组8.0%，单药组2.1%）。2级脱发的发生率在联合组为8.0%，而单药组为0.3%。联合组患者发生≥3级神经病变的比例为5.9%，而单药组为0.9%。

Odonate指出，虽然目前研究的OS数据尚不成熟，但最近的一项中期分析表明，tesetaxel联合卡培他滨对OS没有不良影响，研究的最终分析预计在2022年进行。

CONTESSA联合首席研究员、美国肿瘤学乳腺癌研究主席Joyce O'Shaughnessy博士认为：“Tesetaxel代表了转移性乳腺癌患者潜在的重要临床进展，对这部分患者来说仍有很大未得到满足的医疗需求。美国国家综合癌症网络指南的最新更新强调了这一需求，并推荐口服治疗药物，以减少门诊就诊的频率。”

Odonate是一家致力于开发“best-in-class”疗法的制药公司，其最初的研发重点就是tesetaxel。这是一种研究性的口服化疗药物，其属于紫杉烷类药物（广泛用于癌症治疗），但被认为是一种新的化学实体（NCE），它保留了与已批准的紫杉烷药物相同的紫杉烷核心，但添加了两个新的含氮官能团。Tesetaxel的化学设计目的是：（1）不会被P-糖蛋白（“P-gp”）泵排出体外，目的是保持对化疗耐药肿瘤细胞的活性；（2）口服生物利用度高；（3）具有高溶解度；（4）在人体中具有较长的半衰期（约8天）。

这些设计使得tesetaxel具有多种药理特性，包括口服药量低；血浆半衰期长，能够在相对较少的剂量下维持足够的药物水平；无过敏反应史；对化疗耐药肿瘤有显着的抑制作用。在MBC患者中，该药物在两项多中心的2期临床研究中均显示出显着的单剂抗肿瘤活性。(生物谷Bioon.com）