eLife：揭示T细胞受体塑造机体免疫反应的分子机理

2021年3月16日 讯 /生物谷BIOON/ --近日，一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中，来自瑞士巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其能在感染背景下帮助研究T细胞的特异性，文章中，研究人员报道了T细胞这种特异性所采取的不同方向，这主要取决于患者的疾病是发生在急性病毒感染期（比如流感）还是发生在病毒慢性感染期（比如HIV感染或疟疾），后者并不能被人类机体所克服。

文章中，研究人员重点对辅助T细胞进行研究，当诸如此类细胞被病毒感染所激活时，其就能以两种方式中的一种发生特异化，即成为Th1细胞（能驱动更严重炎症的T细胞杀伤性反应）或T滤泡辅助细胞（Tfh细胞，其会促进抗体产生）；Th1细胞和Tfh细胞之间的平衡对于研究机体针对炎症的免疫反应的程度至关重要。

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为激活程度设定基调

然而，对于辅助T细胞在特异化时决定选择哪条路径，目前科学家们的研究还相对薄弱，其中一个可能会发挥重要作用的因素就是T辅助细胞被激活的强度，更准确地讲就是其T细胞受体；T细胞受体是位于细胞表面的分子传感器，其或多或少地与部分病原体相匹配，其匹配地越好，受体被激活地就越多。

然而，截至目前为止，研究人员还不太可能在病毒感染的背景下研究T细胞受体信号强度所扮演的角色，因为他们缺少一种合适的实验模型；为此这项研究中，研究者King等人就进行了相关联合研究解决这一问题。

急性和慢性感染的对抗作用

本文研究结果让研究人员感到非常惊讶，即T细胞受体的激活确实发挥了作用，但相反的是，这取决于感染是急性的还是慢性的；在急性病毒感染阶段，较强的激活作用会导致更多炎性Th1细胞的产生，然而，在慢性感染中，较强的激活作用则会产生更多非炎性的Tfh细胞。

文章第一作者Marco Künzli博士表示，这背后的原因或许是机体为了进行自身保护所产生的一种进化适应性表现。如果在慢性感染中，长时间产生过多的炎性Th1细胞就会长期损害机体自身的器官。

愈久愈强

本文研究还得到了另外一项有趣的发现，即在慢性感染中，由于较弱的激活作用所形成的Th1细胞要比受体强激活而出发的细胞特化能维持更长时间的功能，这或许就存在一定的相关性，因为在慢性感染过程中，Th1细胞会随着时间推移而变得疲惫不堪。研究者King总结道，本文研究结果或有望帮助我们揭开关于T细胞耗尽的谜题，未来还能帮助研究人员开发治疗慢性病毒感染的新型疗法。

测定T细胞的命运

在研究人员所开发的新方法中，他们依赖于携带T辅助细胞的小鼠进行研究，这些T辅助细胞携带了相同的受体，其能帮助识别特异性病毒，比如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV)。研究人员专门对LCMV进行了突变来在强烈激活T细胞的受体进行表达（在中等水平或较弱水平下进行），此外，研究人员还改造出了两种最小程度不同的LCMV，其中一种会导致急性感染，一种会导致慢性感染；随后他们利用不同的病毒突变体感染小鼠，并研究了在急性病毒感染和慢性病毒感染的情况下T细胞在血液中的进一步发育情况。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Marco Künzli, Peter Reuther, Daniel D Pinschewer, et al. Opposing effects of T cell receptor signal strength on CD4 T cells responding to acute versus chronic viral infection, eLife (2021). DOI:10.7554/eLife.61869