Nature：揭示染色质调节导致多样化抗体产生机制
来源：本站原创 2020-11-19 07:02
2020年11月19日讯/生物谷BIOON/---我们需要各种类型的抗体来协助抵御外来病原体的入侵，而我们的基因组经过精巧的调整，可以产生这些抗体来满足新出现的需求。在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、波士顿儿童医院和哈佛医学院等研究机构的研究人员发现不仅我们的DNA，而且它的结构和包装，协助我们产生多样化的抗体。相关研究结果近期发表在Nat
2020年11月19日讯/生物谷BIOON/---我们需要各种类型的抗体来协助抵御外来病原体的入侵，而我们的基因组经过精巧的调整，可以产生这些抗体来满足新出现的需求。在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院（NIH）、波士顿儿童医院和哈佛医学院等研究机构的研究人员发现不仅我们的DNA，而且它的结构和包装，协助我们产生多样化的抗体。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning”。论文通讯作者为波士顿儿童医院的Frederick Alt博士和Zhaoqing Ba博士以及美国国家卫生研究院的Rafael Casellas博士。
DNA链与某些蛋白一起被组装成染色质。在这项新的研究中，这些作者揭示了染色体调节的新机制---改变我们DNA的结构和包装---以及这如何影响抗体形成和基因调控。
他们证实作为一种在组装染色质中起着主要作用的蛋白复合物，黏连蛋白（cohesin）也是在含有相隔较长距离的不同抗体基因片段的染色质中形成新环的关键。正如Alt实验室早些时候所发现的那样，这种环挤压（loop extrusion）对于V(D)J重组过程是必不可少的，其中V(D)J重组将遗传密码的不同片段从很远的地方带到一起而形成新的抗体。
黏连蛋白促进环结构形成
Alt说，“关于黏连蛋白是否真地是负责将哺乳动物基因组组装成环的这一主要过程的蛋白复合物，已经有很多讨论，所形成的环可能对包括抗体基因在内的各种基因调控非常重要。”这些环结构将本应在一起发挥作用的基因片段物理地定位在彼此的附近，增加了它们串联在一起发挥作用的能力。
只有当黏连蛋白遇到被称为CTCF结合元件（CBE）的障碍物时，黏连蛋白促成的环挤压过程才会停止。CBE有助于将整个基因组分离成明确确定的环结构。
黏连蛋白和V(D)J重组导致了多样化的抗体类型
对于V(D)J重组的发生，黏连蛋白位于DNA上的一个点，但却以某种方式将散布在染色质上的数百个通常距离很远的基因片段拉过去。这一过程导致了庞大的抗体库产生。
Alt解释说，“如果我们没有多样化的抗体库，我们会出现免疫缺陷，可能会死亡，特别是在面对当前的流行病的情形下。”
在此之前，我们还不明白我们的免疫系统细胞是如何在长距离的染色质中找到这些不同的基因片段，把它们挑出来，并把它们放在一起，形成非常多样化的抗体库。
翻越障碍物
这篇论文解决了染色质生物学中的另一个重要谜团：黏连蛋白如何翻越染色质上的CBE障碍物，自然地阻止跨越较长距离的环结构形成？
Ba说，“我们发现，关闭CBE可以让黏连蛋白移动较大区域的染色质，将基因片段连接在一起。这最终使得V(D)J重组复合物能够收集和组装这些重要的基因片段，而这些基因片段是产生非常广泛的抗体库所必需的。”
基因调控的新形式
他们的研究除了产生抗体多样性之外，还有更大的意义。它指出了解释健康和疾病中长程基因调控的潜在新机制。
Alt说，“沉默CBE阻断活性并允许黏连蛋白将长片段的染色体拉在一起可能对许多类型基因的调控很重要。我们的研究为在染色质结构和染色质生物学水平上理解一种新的基因调控形式提供了重要的一步，这可能对所有形式的基因调控都非常重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Zhaoqing Ba et al. CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2578-0.
2.Chromatin regulation enables generation of diverse antibodies
https://phys.org/news/2020-11-chromatin-enables-diverse-antibodies.html
图片来自Sebastian Stankiewicz, Boston Children's。
DNA链与某些蛋白一起被组装成染色质。在这项新的研究中，这些作者揭示了染色体调节的新机制---改变我们DNA的结构和包装---以及这如何影响抗体形成和基因调控。
他们证实作为一种在组装染色质中起着主要作用的蛋白复合物，黏连蛋白（cohesin）也是在含有相隔较长距离的不同抗体基因片段的染色质中形成新环的关键。正如Alt实验室早些时候所发现的那样，这种环挤压（loop extrusion）对于V(D)J重组过程是必不可少的，其中V(D)J重组将遗传密码的不同片段从很远的地方带到一起而形成新的抗体。
黏连蛋白促进环结构形成
Alt说，“关于黏连蛋白是否真地是负责将哺乳动物基因组组装成环的这一主要过程的蛋白复合物，已经有很多讨论，所形成的环可能对包括抗体基因在内的各种基因调控非常重要。”这些环结构将本应在一起发挥作用的基因片段物理地定位在彼此的附近，增加了它们串联在一起发挥作用的能力。
只有当黏连蛋白遇到被称为CTCF结合元件（CBE）的障碍物时，黏连蛋白促成的环挤压过程才会停止。CBE有助于将整个基因组分离成明确确定的环结构。
黏连蛋白和V(D)J重组导致了多样化的抗体类型
对于V(D)J重组的发生，黏连蛋白位于DNA上的一个点，但却以某种方式将散布在染色质上的数百个通常距离很远的基因片段拉过去。这一过程导致了庞大的抗体库产生。
Alt解释说，“如果我们没有多样化的抗体库，我们会出现免疫缺陷，可能会死亡，特别是在面对当前的流行病的情形下。”
在此之前，我们还不明白我们的免疫系统细胞是如何在长距离的染色质中找到这些不同的基因片段，把它们挑出来，并把它们放在一起，形成非常多样化的抗体库。
翻越障碍物
这篇论文解决了染色质生物学中的另一个重要谜团：黏连蛋白如何翻越染色质上的CBE障碍物，自然地阻止跨越较长距离的环结构形成？
Ba说，“我们发现，关闭CBE可以让黏连蛋白移动较大区域的染色质，将基因片段连接在一起。这最终使得V(D)J重组复合物能够收集和组装这些重要的基因片段，而这些基因片段是产生非常广泛的抗体库所必需的。”
基因调控的新形式
他们的研究除了产生抗体多样性之外，还有更大的意义。它指出了解释健康和疾病中长程基因调控的潜在新机制。
Alt说，“沉默CBE阻断活性并允许黏连蛋白将长片段的染色体拉在一起可能对许多类型基因的调控很重要。我们的研究为在染色质结构和染色质生物学水平上理解一种新的基因调控形式提供了重要的一步，这可能对所有形式的基因调控都非常重要。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Zhaoqing Ba et al. CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2578-0.
2.Chromatin regulation enables generation of diverse antibodies
https://phys.org/news/2020-11-chromatin-enables-diverse-antibodies.html
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