Nature子刊：田志刚院士揭示m6A甲基化促进NK细胞的抗肿瘤能力

作为先天免疫系统的核心组成部分，自然杀伤细胞（NK Cells）在肿瘤监测中非常重要。与适应性淋巴细胞不同，NK细胞的激活是由种系编码的刺激性和抑制受体信号的整合决定的，激活后，NK细胞通过释放含有穿孔素和颗粒酶的裂解颗粒靶向并杀死恶性细胞，并分泌具有强效抗肿瘤活性的细胞因子。同时，NK细胞还可以通过死亡配体介导细胞毒性，诱导靶细胞凋亡。

m6A甲基化修饰，是mRNA内部最常见的表观遗传修饰，由甲基化转移酶（Writers）、去甲基化酶（Erasers）和甲基化阅读蛋白（Readers）等共同参与完成。m6A甲基化修饰调节mRNA的剪接、翻译和稳定性，从而影响细胞的分化、增殖和凋亡。

近年来，m6A甲基化修饰在免疫系统中的作用受到越来越多的重视和研究，但他对NK细胞的影响和调控却尚不清楚。

近期，中国科学技术大学田志刚院士团队在 Nature Communications 期刊发表了题为：METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells 的研究论文。

该研究揭示了METTL3介导的m6A甲基化在NK细胞稳态和抗肿瘤免疫中的关键作用。肿瘤微环境（TME）通过TGF-β降低METTL3表达，从而导致NK细胞的m6A水平下降，导致SHP-2活性降低，进而导致NK细胞对IL-15反应降低，从而导致NK细胞增殖和分化受限、效应功能受损。

这些发现表明METTL3介导的m6A甲基化保护了NK细胞稳态和肿瘤免疫监视功能，为不同癌症类型的基于NK细胞或METTL3相关的治疗策略提供了新的见解。

在这项研究中，研究团队发现，m6A甲基化酶METTL3的表达与NK细胞的m6A水平及其效应功能呈正相关。

研究团队进一步在小鼠模型中发现，那些NK细胞中缺乏METTL3的小鼠会加速肿瘤进展，同时伴有NK细胞数量减少和效应功能受损。

进一步分析表明，METTL3介导的m6A甲基化保护IL-15R下游信号通路，从而调控肿瘤微环境（TME）中NK细胞对细胞因子IL-15的反应。而IL-15能够调控NK细胞的存活和增殖。

总的来说，肿瘤微环境（TME）通过TGF-β来下调NK细胞中METTL3的表达，从而导致NK细胞的m6A水平下降，导致SHP-2活性降低，进而导致NK细胞对IL-15反应降低，从而导致NK细胞增殖和分化受限、效应功能受损。

这些发现表明METTL3介导的m6A甲基化保护了NK细胞稳态和肿瘤免疫监视功能，也为不同癌症类型的基于NK细胞或METTL3相关的治疗策略提供了新的见解。(生物谷Bioon.com）