国家药监局修订唑来膦酸注射剂说明书
来源：新浪医药新闻 2021-10-31 08:29
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对唑来膦酸注射剂说明书的内容进行统一修订。具体如下：一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照唑来膦酸注射剂说明书修订要求（见附件），于2022年1月25日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对唑来膦酸注射剂说明书的内容进行统一修订。
具体如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照唑来膦酸注射剂说明书修订要求（见附件），于2022年1月25日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
附件：
唑来膦酸注射剂说明书修订要求
一、注射用唑来膦酸、唑来膦酸注射液（1ml：1mg，4ml：4mg）
1.【不良反应】应包括以下内容：
唑来膦酸的不良反应与其他双膦酸盐类药物报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。最常见的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）、关节痛和肌痛（约3%）、关节炎及继发的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，为急性期反应，且通常在几天内缓解。
尿钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。
已经有报道，在静脉输注唑来膦酸后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。小于1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。
在约1.5%使用唑来膦酸4mg治疗的患者中报告有厌食。
观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1%）。
与其他双膦酸盐类药物一样，在大约1%的患者中报告有结膜炎的症状。
根据安慰剂对照研究的综合性分析，唑来膦酸4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血（Hb＜8.0g/dl），而安慰剂组中只有4.2%。
很常见：≥10%；常见：≥1%和＜10%；不常见：≥0.1%和＜1%；罕见：≥0.01%和＜0.1%；非常罕见：＜0.01%。
血液和淋巴系统
常见：贫血
不常见：血小板减少、白细胞减少症
罕见：全血细胞减少
免疫系统
不常见：过敏反应
罕见：血管神经性水肿
神经系统
常见：头痛、感觉错乱
不常见：头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤
非常罕见：惊厥、感觉迟钝和抽搐（继发于低钙血症）
精神障碍
常见：睡眠失调
不常见：焦虑
罕见：精神混乱状态
眼部
常见：结膜炎
不常见：视力模糊
罕见：葡萄膜炎
胃肠道
常见：恶心、呕吐、食欲减退、便秘
不常见：腹泻、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系统、胸部和纵膈
不常见：呼吸困难、咳嗽
罕见：间质性肺疾病（ILD）
皮肤和皮下组织
常见：多汗症
不常见：瘙痒症、皮疹（包括红斑状和斑点状皮疹）
肌肉骨骼和结缔组织
常见：骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直
不常见：颌骨骨坏死（ONJ）、肌肉痉挛
心脏
罕见：心动过缓，心律失常（继发于低钙血症）
血管
常见：高血压
不常见：低血压
肾脏及泌尿系统
常见：肾功能损害
不常见：急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕见：获得性范可尼综合征
全身性疾病和给药部位反应
常见：急性期反应、发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、外周水肿、乏力
不常见：注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结）、胸痛、体重增加
罕见：关节炎和急性期反应关节肿胀
实验室检查异常
很常见：低磷血症
常见：血肌酐和血尿素氨升高、低钙血症
不常见：低镁血症、低钾血症
罕见：高钾血症、高钠血症
来自自发性报告和文献病例的不良反应（频率未知）
通过自发性报告和文献病例检索，唑来膦酸上市后有以下不良反应报告。由于这些反应是自愿报告的，报告来自人数不确定的人群，且原因混杂，因此不能可靠地评价这些事件的发生率（因此归类为“未知”）或者建立与药物暴露量的因果关系。
免疫系统：过敏反应/休克
神经系统：嗜睡
眼部：表层巩膜炎、巩膜炎和眼眶炎症
心脏：心房颤动
血管：低血压导致晕厥或循环衰竭，主要是在有潜在危险因素的患者中
呼吸系统、胸部和纵膈：支气管痉挛
皮肤和皮下组织：荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织：严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛，颌骨骨坏死，非典型转子下和股骨干骨折
肾脏及泌尿系统：急性肾损伤
特定的不良反应
肾功能损伤
唑来膦酸与肾功能损伤的报道有关。在对晚期恶性肿瘤骨转移患者进行的预防骨相关事件的唑来膦酸注册临床试验的安全性数据的汇集分析中，怀疑与唑来膦酸（不良反应）有关的肾功能损伤不良事件的频率如下：多发性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他实体瘤（3.2%）。可能会增加肾功能恶化可能性的因素包括脱水、已存在的肾损伤、唑来膦酸或其他双膦酸盐类药物的多疗程使用、合并使用对肾脏有害的医药产品或使用比目前推荐时间更短的输注时间。在首剂或单剂量的唑来膦酸给药的患者中，有肾功能恶化，进展至肾衰竭和需要透析的报道。
骨坏死
双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）用药患者中有骨坏死病例报告（主要是颌骨，但也有其他解剖部位包括髋部、股骨和外耳道的报告），大多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、抗血管生成药物、放射治疗和皮质激素药物）与并发症（如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗以免恢复期延长（见【注意事项】）。数据表明，某些肿瘤（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）的颌骨骨坏死发生率更高。
非典型股骨骨折
双膦酸盐类药物用药患者中有罕见的非典型转子下和股骨干骨折报告。
急性期反应
这一不良反应由一系列症状组成，包括发热、疲乏、骨痛、寒战、流感样症状和关节炎及继发的关节肿胀。发生时间常在唑来膦酸输注后3天内，这些症状通常在几天内缓解。
安全性特征总结
在批准的适应症中，接受唑来膦酸治疗的患者所报告的最严重的不良反应是：过敏性反应、眼部不良事件、颌骨骨坏死、非典型股骨骨折、心房颤动、肾功能损伤、急性期反应和低钙血症。
2.【注意事项】
（1）均应包括以下内容：
水化和电解质监测
本品给药必须由有双膦酸盐给药经验的专业医护人员完成。
本品不得与含钙或其他二价阳离子的注射液（如乳酸林格氏液）配伍使用或接触，应使用与其他药品分开的输液管进行单次静脉输注，输注时间不得少于15分钟。
给予本品前必须评价患者的情况，以确保他们处于正常水化状态。
有发生心力衰竭危险的患者，应避免过度水化。
在开始本品治疗后，应密切监测血清肌酐、血清钙、磷和镁。
甲状腺术后患者由于甲状旁腺机能减退特别容易产生低血钙。
如果出现低钙血症、低磷血症或低镁血症，须进行短期的补充治疗。未治疗的高钙血症患者一般均会出现一定程度的肾功能受损，因此，应当对患者的肾功能进行严密的监测。
使用本品进行治疗的患者不得同时使用其他含唑来膦酸的药物。唑来膦酸不应与其他双膦酸盐类药物合用，因为尚不知两者之间的协同效应。
本品与其他可能有肾脏毒性的药物（如非甾体抗炎药、铂类等）合用时，应谨慎。
唑来膦酸与反应停（沙利度胺）合用时，无需调整剂量，除非是基线肾功能轻度至中度受损的患者。在多发性骨髓瘤患者中，唑来膦酸（4mg，15分钟输注）与沙利度胺（100mg或200mg每天一次）合用对唑来膦酸的药动学以及患者的肌酐清除率未见显着影响。
决定采用本品治疗骨转移患者以预防骨相关事件时，应考虑到本品起效需2~3个月。
肾功能不全
已经有报道双膦酸盐类药物可能会导致肾功能不全症状，可能会增加肾功能恶化可能性的因素包括脱水、已存在的肾损伤、唑来膦酸或其他双膦酸盐类药物的多疗程使用、合并使用对肾脏有害的医药产品或使用比目前推荐时间更短的输注时间。
如果本品的输注时间少于15分钟，肌酐升高的风险会增加一倍。因此，输注时间至少为15分钟并仔细监测。
虽然在不少于15分钟的时间内给予4mg唑来膦酸的用药方法可以使危险性降低，但是患者的肾功能减退症状仍然会发生。已经有报道在首次给予唑来膦酸后或单次给予唑来膦酸后，患者就出现了肾功能恶化的症状、进而发展成肾衰和需要透析。在长期使用推荐剂量的唑来膦酸用于预防发生骨相关事件的一些患者中，也出现了血清肌酐增加的症状，但是这种现象非常罕见。
在每次给予唑来膦酸之前，均应当对患者的血清肌酐浓度进行检测。对于伴有轻度至中度肾功能损害的骨转移患者，在开始用药的时候，建议使用低剂量的唑来膦酸。在治疗期间若有证据证明患者出现了肾功能减退的症状，应停止用药。只有当肌酐水平恢复到基线值的10%以内的时候，才可以考虑重新用药。
双膦酸盐类药物与肾功能不全相关。应定期监测血清肌酐水平。在前列腺癌患者的临床研究中，发生3级血清肌酐升高的患者在唑来膦酸治疗组为5.4%，安慰剂组为1.3%。
由于缺乏严重肾功能不全患者的临床安全性数据，因此，不推荐这类患者使用唑来膦酸。在临床研究中，重度肾功能不全的定义是：HCM患者的血清肌酐≥400μmol/L或≥4.5mg/dl，其他患者的血清肌酐≥265μmol/L或≥3.0mg/dl。缺乏肌酐清除率<30ml/min的患者的药代动力学数据。
骨坏死
颌骨骨坏死
颌骨骨坏死的报道主要发生在使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）进行治疗的成年癌症患者中。大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素的治疗。在这些报告的病例中，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗（如拔牙），而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。
对于同时伴有危险因素（如癌症、化疗、皮质激素、抗血管生成药物、口腔卫生不良）的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。除非临床急需，口腔开放性软组织损伤未愈合的患者，应暂缓用药或暂缓开始新疗程。
用药期间患者应注意保持口腔卫生情况良好，尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。用药期间如确需牙科治疗操作，患者应主动告知牙科医生唑来膦酸的用药情况。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨骨坏死的危险性，但可考虑暂时停药以待其他危险因素情况好转。医生需根据每个患者个体的获益风险评估情况制订相应的治疗方案。
评估患者发生颌骨骨坏死的风险时应考虑如下危险因素：
双膦酸盐类药物的药效（药效强者风险高）、给药方式（静脉给药方式风险高）和累积暴露剂量；
癌症患者，部分癌种（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）风险更高；
伴随感染、贫血、凝血障碍，以及吸烟者；
有牙科疾病史，口腔卫生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、种牙），假牙安装不当；
合并使用化疗药物、抗血管生成药物、皮质激素以及接受头颈部放疗。
使用唑来膦酸期间，患者如出现牙齿松动、疼痛、肿胀、难以愈合的口腔溃疡及分泌物，应立即告知医生。
唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。
其他解剖部位骨坏死
其他解剖部位骨坏死，包括髋部、股骨和外耳道的病例报告主要来自于使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）治疗的成年患者。
肌肉骨骼疼痛
在药品上市后的临床使用中，报道了在双膦酸盐类药物治疗的患者中发生了严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛症状（见【不良反应】）。当然，这类药物中也包括唑来膦酸。此不良反应发生的时间从用药后的第一天至数月不等，多数患者的症状会在停药后得到缓解。部分患者在重新给予相同的药物或其他双膦酸盐类药物后复发该不良反应症状。
非典型股骨骨折
在使用双膦酸盐类药物治疗的患者中，报道了非典型的转子下和股骨干骨折，主要发生于长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者中。此类骨折为横骨折或短斜形骨折，发生部位沿股骨从小转子下到髁上均有出现，发生前仅有轻微外伤或无外伤，某些患者出现大腿或腹股沟痛，常伴应力性骨折的影像特征，可在出现完全股骨骨折前持续数周至数月。由于骨折多为双侧，因此接受本品治疗的患者若持续存在股骨干骨折，其对侧股骨也应接受检查。另报道，此类骨折愈合情况不佳。有报道，接受唑来膦酸治疗的患者也发生了非典型股骨骨折。发生非典型股骨骨折的患者应考虑停用唑来膦酸治疗，待得出个体的获益风险评估结果后决定是否恢复用药。
唑来膦酸治疗期间应建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，对于出现此类症状的患者应评估是否已发生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的风险。
低钙血症
接受唑来膦酸治疗的患者曾报道过低钙血症。有报道过继发于重度低钙血症的心律失常和神经系统不良事件（癫痫发作、手足抽搐和麻木）。在某些情况下，低钙血症可能危及生命。建议注意唑来膦酸与其他可引起低钙血症的药物一起使用可能导致严重低钙血症。开始唑来膦酸治疗前应测定血钙浓度且必须纠正低钙血症。患者应适当补充钙和维生素D。
有报道，阿司匹林敏感患者接受双膦酸盐而发生支气管收缩，但在唑来膦酸临床试验中尚未观察到。
（2）适应症含“恶性肿瘤引起的高钙血症”的产品，“肾功能不全”下还应包括以下内容：
对有肾功能恶化迹象的恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）患者应进行适当的评价，以判断采用唑来膦酸继续治疗的潜在获益是否超过可能的风险。
3.【药物相互作用】应包括以下内容：
本品与其他可能有肾脏毒性（如非甾体抗炎药、铂类等）的药物合用时，应谨慎。
本品与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用唑来膦酸和抗血管生成药物的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。
二、唑来膦酸注射液（100ml：4mg）、注射用唑来膦酸浓溶液
1.【不良反应】
（1）“来自自发性报告和文献病例的不良反应（频率未知）”下应包括：
肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨骨坏死
肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤
（2）“特定的不良反应”下应包括：
非典型股骨骨折
双膦酸盐类药物用药患者中有罕见的非典型转子下和股骨干骨折报告。
2.【注意事项】应包括以下内容：
颌骨骨坏死
颌骨骨坏死的报道主要发生在使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）进行治疗的成年癌症患者中。大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素的治疗。在这些报告的病例中，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗（如拔牙），而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。
对于同时伴有危险因素（如癌症、化疗、皮质激素、抗血管生成药物、口腔卫生不良）的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。除非临床急需，口腔开放性软组织损伤未愈合的患者，应暂缓用药或暂缓开始新疗程。
用药期间患者应注意保持口腔卫生情况良好，尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。用药期间如确需牙科治疗操作，患者应主动告知牙科医生唑来膦酸的用药情况。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨骨坏死的危险性，但可考虑暂时停药以待其他危险因素情况好转。医生需根据每个患者个体的获益风险评估情况制订相应的治疗方案。
评估患者发生颌骨骨坏死的风险时应考虑如下危险因素：
双膦酸盐类药物的药效（药效强者风险高）、给药方式（静脉给药方式风险高）和累积暴露剂量；
癌症患者，部分癌种（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）风险更高；
伴随感染、贫血、凝血障碍，以及吸烟者；
有牙科疾病史，口腔卫生不良，牙周疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、种牙），假牙安装不当；
合并使用化疗药物、抗血管生成药物、皮质激素以及接受头颈部放疗。
使用唑来膦酸期间，患者如出现牙齿松动、疼痛、肿胀、难以愈合的口腔溃疡及分泌物，应立即告知医生。
唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。
非典型股骨骨折
在使用双膦酸盐类药物治疗的患者中，报道了非典型的转子下和股骨干骨折，主要发生于长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者中。此类骨折为横骨折或短斜形骨折，发生部位沿股骨从小转子下到髁上均有出现，发生前仅有轻微外伤或无外伤，某些患者出现大腿或腹股沟痛，常伴应力性骨折的影像特征，可在出现完全股骨骨折前持续数周至数月。由于骨折多为双侧，因此接受本品治疗的患者若持续存在股骨干骨折，其对侧股骨也应接受检查。另报道，此类骨折愈合情况不佳。有报道，接受唑来膦酸治疗的患者也发生了非典型股骨骨折。发生非典型股骨骨折的患者应考虑停用唑来膦酸治疗，待得出个体的获益风险评估结果后决定是否恢复用药。
唑来膦酸治疗期间应建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，对于出现此类症状的患者应评估是否已发生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的风险。
3.【药物相互作用】应包括以下内容：
本品与其他可能有肾脏毒性（如非甾体抗炎药、铂类等）的药物合用时，应谨慎。
本品与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用唑来膦酸和抗血管生成药物的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。
三、唑来膦酸注射液（100ml：5mg）
1.【不良反应】应包括以下内容：
上市后经验
肌肉骨骼和结缔组织疾病：非典型转子下和股骨干骨折
2.【注意事项】应包括以下内容：
颌骨骨坏死
颌骨骨坏死的报道主要发生在使用双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）进行治疗的成年癌症患者中。大多数患者还同时接受了化疗和皮质激素的治疗。在这些报告的病例中，多数患者均曾经接受过牙科疾病的治疗（如拔牙），而且多数病例还有局部感染（包括骨髓炎）的体征。
对于同时伴有危险因素（如癌症、化疗、皮质激素、抗血管生成药物、口腔卫生不良）的患者在使用双膦酸盐类药物之前，应当考虑对其进行预防牙科并发症的牙齿检查。除非临床急需，口腔开放性软组织损伤未愈合的患者，应暂缓用药或暂缓开始新疗程。
用药期间患者应注意保持口腔卫生情况良好，尽量避免应用侵入性的牙科治疗操作。用药期间如确需牙科治疗操作，患者应主动告知牙科医生唑来膦酸的用药情况。对于在使用双膦酸盐类药物治疗期间已出现颌骨骨坏死的患者，如果进行牙科手术可能会使患者的病情恶化。目前还没有数据可以说明停用双膦酸盐类药物就可以降低颌骨骨坏死的危险性，但可考虑暂时停药以待其他危险因素情况好转。医生需根据每个患者个体的获益风险评估情况制订相应的治疗方案。
评估患者发生颌骨骨坏死的风险时应考虑如下危险因素：
抑制骨吸收的药物的药效（药效强者风险高）、给药方式（静脉给药方式风险高）和累积暴露剂量；
癌症、并发症（例如贫血、凝血障碍、感染）、吸烟；
合并使用皮质激素、化疗药物、抗血管生成药物以及接受头颈部放疗；
口腔卫生不良，牙周疾病，假牙安装不当，有牙科疾病，侵入性的牙科操作（如拔牙、种牙）。
使用唑来膦酸期间，患者如出现牙齿松动、疼痛、肿胀、难以愈合的口腔溃疡及分泌物，应立即告知医生。
唑来膦酸与抗血管生成药物合用时应谨慎，因为在合用这些药物治疗的患者中观察到颌骨骨坏死的发生率增加。
非典型股骨骨折
在使用双膦酸盐类药物治疗的患者中，报道了非典型的转子下和股骨干骨折，主要发生于长期使用双膦酸盐治疗骨质疏松的患者中。此类骨折为横骨折或短斜形骨折，发生部位沿股骨从小转子下到髁上均有出现，发生前仅有轻微外伤或无外伤，某些患者出现大腿或腹股沟痛，常伴应力性骨折的影像特征，可在出现完全股骨骨折前持续数周至数月。由于骨折多为双侧，因此接受本品治疗的患者若持续存在股骨干骨折，其对侧股骨也应接受检查。另报道，此类骨折愈合情况不佳。有报道，接受唑来膦酸治疗的患者也发生了非典型股骨骨折。发生非典型股骨骨折的患者应考虑停用唑来膦酸治疗，待得出个体的获益风险评估结果后决定是否恢复用药。
唑来膦酸治疗期间应建议患者报告任何大腿、髋部或腹股沟疼痛，对于出现此类症状的患者应评估是否已发生不完全股骨骨折或存在不完全股骨骨折的风险。(生物谷Bioon.com）
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