Br J Pharmacol: 反复暴露大麻素JWH-018导致小鼠认知功能障碍

合成大麻素(SCB)于2000年代中期在秘密实验室生产，并在网上和智能商店作为可吸烟的“草药混合物”和“合法高点”在各种品牌下销售，如“香料”和“K2”。 这些产品的标签分别为“非供人类食用”、“熏香”或“仅供芳香疗法使用”。

2008年，德国和奥地利的法医实验室确定了香料产品中第一种具有精神活性的成分--氨基烷基吲哚JWH-018。除了容易获得、负担得起和避免在标准化药物测试中被发现外，香料产品越来越受欢迎，是因为它们能够引起比大麻衍生物更强烈的影响，以及关于其使用和毒性的错误信息。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37311647/

近日，来自费拉拉大学的研究者们在Br J Pharmacol杂志上发表了题为“Cognitive dysfunctions and impaired neuroplasticity following repeated exposure to the synthetic cannabinoid JWH-018 in male mice.”的文章，该研究结果表明，反复服用大剂量的JWH-018会导致精神病样症状的出现，并伴有神经可塑性和内源性大麻系统的变化。

据报道，长期服用合成大麻素的人患有精神障碍。本研究旨在探讨反复接触JWH-018的长期效应。给雄性CD-1小鼠注射赋形剂JWH-018(6 mg/kg)、Ness-0327(1 mg/kg)和Ness-0327、JWH-018，每日1次，连续7d。

在洗涤15天或16天后，研究者观察了JWH-018对运动功能、记忆、社会优势和脉冲前抑制(PPI)的影响。研究者还评估了背侧纹状体透析液中的谷氨酸水平、纹状体多巴胺含量以及纹状体/海马区神经可塑性，重点研究了NMDA受体复合体和神经营养因子BDNF。

这些测量伴随着对海马体标本的体外电生理学评估。最后，研究者研究了纹状体和海马区CB1受体的密度、内源性大麻样花生胺(AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)及其主要合成酶和降解酶的水平。

JWH-018重复给药可引起小鼠精神运动兴奋，同时降低小鼠的社会支配能力、再认记忆和PPI。此外，JWH-018还可阻断大鼠海马LTP，降低BDNF的表达。此外，JWH-018还降低了NMDA受体亚单位突触水平，降低了PSD95的表达。

反复暴露于JWH-018还降低了海马区CB1受体密度，并导致纹状体AEA和2-AG水平及其降解酶FAAH和MAGL的长期改变。

实验示意图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37311647/

目前的研究结果显示，反复接触JWH-018，然后长期停药，会出现精神病样症状，并伴有社交和认知缺陷的证据。这些效应可能至少部分归因于神经可塑性缺陷，这种缺陷似乎是由CB1受体的激活触发的。

本研究的局限性依赖于这样一个事实，即在人类体内长期给予同等剂量的药物可能与严重的毒性效应有关，这将限制本研究结果的翻译意义。然而，由于一些方法上的困难，包括SCBS引起的呼吸缓慢，使用吸入室可能不适合重复给予大剂量的JWH-018。

因此，有必要进行进一步的研究，以便将目前的结果直接转化为人类。另一个限制无疑与我们只使用雄性小鼠的事实有关；这确实是至关重要的，因为已经提出了在男性和女性受试者中由天然或合成大麻引起的行为和药物毒理反应的差异。

尽管有这些局限性，本研究的结果可能在药物滥用和精神分裂症之间具有广泛的影响，并可能有助于解释，至少部分地，这两种疾病之间的共病。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

S. Bilel et al. Cognitive dysfunctions and impaired neuroplasticity following repeated exposure to the synthetic cannabinoid JWH-018 in male mice. Br J Pharmacol. 2023 Jun 13. doi: 10.1111/bph.16164.