8月Nature杂志重磅级亮点研究解读！

时光总是匆匆易逝，转眼间8月份即将结束，在即将过去的8月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

【1】为什么牛犊刚出生就会走路但人类却不行？Nature：科学家揭秘机体肌肉收缩背后的详细分子细节！

doi：10.1038/s41586-024-07774-6

神经系统和肌肉之间的联系在不同的生物物种中发展不同，人类新生儿大约需要一年的时间来发育支持行走能力的合适肌肉系统，而牛科动物、鹿类、马科动物等在出生后几分钟内就能走路，不久后就能跑步。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structural switch in acetylcholine receptors in developing muscle”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过运用先进的可视化技术，深入解析了不同生物在肌肉发育过程中的显著差异，为理解人类肌肉功能和治疗肌肉疾病开辟了新的道路。

为什么牛刚出生就会走路人却不行？科学家揭秘机体肌肉收缩背后的详细分子细节

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07774-6

研究团队由Ryan Hibbs教授带领，他们专注于探索运动神经元与骨骼肌之间精细的分子交互，这些交互对于肌肉的收缩至关重要。骨骼肌的收缩是身体活动的基础，无论是行走、跳跃、呼吸还是眨眼，都离不开这种精密的生理机制。肌肉的收缩始于脊髓和脑干中运动神经元与肌纤维的接触点，这里神经元释放的乙酰胆碱与肌肉细胞表面的受体结合，触发肌肉收缩的连锁反应。

尽管神经元与肌肉间的化学通信机制已被科学家研究一个多世纪，但直到现在，对于这一过程中的关键分子——乙酰胆碱受体的结构细节，仍缺乏直观的认识。为了解开这一谜团，Hibbs教授和他的团队采用了尖端的低温电子显微镜（cryo-EM）技术，这是一种能够捕捉到分子在自然状态下的高清图像的技术。

【2】大脑如何以假乱真？Nature：科学家揭示安慰剂疼痛缓解效应背后，一条独特的疼痛调控路径

doi：10.1038/s41586-024-07816-z

安慰剂效应，一个医学界的奇妙现象，数十年来一直吸引着无数研究者的目光。从日常生活的微妙观察，到严谨设计的双盲随机临床试验，安慰剂效应的威力已不容置疑，尤其在疼痛管理领域表现得淋漓尽致。然而，这一现象背后的科学机理，直到最近才开始逐渐浮出水面。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neural circuit basis of placebo pain relief”的研究报告中，由北卡罗来纳大学的研究团队主导，首次揭示了安慰剂效应背后的神经回路秘密。研究团队发现了一条独特的疼痛调控路径，它能巧妙地通过脑干中的脑桥区域将大脑前端的前扣带皮层（cingulate cortex）与后部的小脑连接起来。

研究者表示，当小鼠期望缓解疼痛并经历疼痛缓解时，沿着这一通路上的特定神经元和突触就会被高度激活，即使没有药物参与其中。这一发现挑战了传统对疼痛调节回路的认知，开启了通过非药物手段激活这一路径的新思路，例如药物干预或神经刺激技术，为疼痛治疗提供了全新视角。研究领导者Scherrer博士指出，这一成果不仅限于疼痛领域，也为探索大脑与身心交互作用的广阔天地提供了理论框架。

在临床试验中，一个令人费解又引人入胜的现象时常浮现——安慰剂效应。在所谓的“假性”治疗组里，参与者接受的是看似药物的糖丸或其他无实际疗效的干预，理论上，他们不应感受到任何变化。然而，大脑的力量超乎想象，人们对舒适感的渴望如此强烈，以至于一些参与者的真实症状得到了显著改善，仿佛真的接受了有效治疗。

【3】“地球村”里的我们并没有很大的不同！Nature： 首个囊括全球多族群的基因表达数据库，重塑人类遗传学版图

doi：10.1038/s41586-024-07708-2

历史上，人类遗传学研究常偏爱欧洲人群，这一倾向可能削弱了对其他族群遗传特性预测的精确度。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Sources of gene expression variation in a globally diverse human cohort”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学等机构的科学家们构建了一份前所未有的全球人类基因表达数据目录，通过增强对以往研究不足的族群的关注，研究者得以更精准地洞察驱动人类遗传多样性的机制，涉及身高、荷尔蒙水平乃至疾病风险等特征。

科学家成功在全球不同的人群队列中研究机体基因表达差异的来源

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07708-2

此次研究深度挖掘了拉丁美洲、南亚、东亚及其他数据稀缺区域人群的基因表达奥秘，为未来科学家探索人类变异与进化提供了坚实基础。研究者拉吉夫·麦科伊强调：“我们首次拥有了一个全球视角，揭示基因表达如何塑造全球人群的多样性，这是对先前研究中代表性不足人群最广泛的概述。”他们致力于解析DNA变异与宏观特征变异间的关联，以往研究虽已涉足，却长期忽视非欧裔群体。

遗传学研究通常聚焦于DNA差异，而此项研究则深入探讨“基因表达”，即DNA如何转化为RNA，进而指导蛋白质合成。遗传变异会影响基因表达模式，改变RNA产量或结构，对个体形态与疾病易感性产生重大影响。为辨识影响基因表达的变异，研究团队对参与“千人基因组计划”（1000 Genomes Project，一个此前建立的国际合作项目，旨在分析同一个体机体中的DNA序列）的731名全球各地志愿者进行了RNA测序。麦科伊指出：“我们不仅掌握了他们的基因组序列，还测量了基因表达水平。整合这些数据，让我们在基础层面理解了个体间基因表达差异的遗传根源。”

【4】Nature：利用改良版IL-2抑制Tr1细胞有望改善免疫疗法的抗癌能力

doi：10.1038/s41586-024-07752-y

通过调动免疫系统来对抗肿瘤细胞，免疫疗法提高了生存率，为数百万癌症患者带来了希望。然而，只有大约五分之一的人对这类疗法产生了良好的反应。为了了解和解决免疫疗法的局限性，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy”的研究报告中，来自华盛顿大学医学院的科学家们通过对小鼠进行研究后发现，免疫系统在抗击癌症的过程中可能是自己最大的敌人，他们指出，免疫细胞的一个亚群——1型调节性T细胞（type 1 regulatory T cell， Tr1细胞），在防止免疫系统过度反应方面发挥了正常作用，但却在无意中抑制了免疫疗法的抗癌能力。

研究者Robert D. Schreiber博士说，“Tr1细胞被发现是免疫疗法有效对抗癌症的一个前所未见的障碍。通过消除或规避小鼠体内的这一障碍，我们成功地重新激活了免疫系统的抗癌细胞，并为更多癌症患者发现了扩大免疫疗法益处的机会。”

癌症疫苗是个性化癌症免疫疗法的一种新方法。这类疫苗针对患者肿瘤特有的突变蛋白，诱导杀伤性T细胞攻击肿瘤细胞，而不伤害健康细胞。Schreiber团队之前的研究已表明更有效的疫苗还能激活辅助性T 细胞（另一种免疫细胞类型），从而招募和扩增更多的杀伤性 T 细胞来消灭肿瘤。但是，当他们尝试增加辅助性T 细胞靶点的数量以增强疫苗效果时，发现它们产生了一种不同类型的 T 细胞，这类T细胞会抑制而不是促进肿瘤排斥反应。

研究者表示，我们测试了这样的一种假设：通过增加辅助性T细胞的活化，我们将诱导小鼠增强对肉瘤的清除。于是，他给各组携带肿瘤的小鼠注射了疫苗，这些疫苗能同样激活杀伤性 T 细胞，同时引发不同程度的辅助性 T 细胞激活。”

【5】“快乐激素”与大脑的分子博弈！Nature揭示：可卡因与人类多巴胺转运蛋白相互作用的精细结构，助力进一步理解药物成瘾背后的分子机理

doi：10.1038/s41586-024-07804-3

你或许对多巴胺有所耳闻，它被誉为“快乐激素”，是大脑中一种重要的化学信使，负责传递愉悦感。通常，大脑依靠一种名为多巴胺转运蛋白（DAT）的蛋白质来管理多巴胺的浓度，确保我们不会对每一次体验都产生过度的快乐反应。然而，像可卡因这样的物质能扰乱这个平衡，导致多巴胺水平异常升高。直到最近，科学家们对于可卡因具体如何影响大脑中的这些关键蛋白质仍不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structure of the human dopamine transporter in complex with cocaine”的研究报告中，来自哥本哈根大学等机构的科学家们揭示了可卡因与人类多巴胺转运蛋白相互作用的精细结构。这项发现有望助力更进一步地理解药物成瘾背后的分子机理。研究的领导者，Jeppe Cederholm Nielsen教授解释说，他们已经解析了可卡因如何锁定并结合到多巴胺转运蛋白上，而这种蛋白正是控制大脑中多巴胺水平的关键。通过确定多巴胺转运蛋白的三维结构，研究团队得以在分子层面理解可卡因如何阻止该蛋白的功能。

研究者表示，当可卡因阻碍了多巴胺转运蛋白的工作，大脑就失去了调节多巴胺的能力，于是我们对几乎所有事情都感到异常兴奋。值得注意的是，可卡因并非促使大脑分泌更多的多巴胺，而是阻止了多巴胺的正常回收。当我们遇到愉快的事件时，大脑释放的多巴胺会激活奖励系统，而多巴胺转运蛋白的任务就是适时地清除多余的多巴胺，避免快乐感受过头。简而言之，可卡因像是对大脑进行了一场化学式的洗脑，令其陷入一种被误导的欢愉状态。

【6】胰腺癌新疗法=生酮饮食+药物治疗？Nature揭示：禁食机制下的脂肪依赖性肿瘤会消退

doi：10.1038/s41586-024-07781-7

禁食与人体健康的诸多益处息息相关，但具体而言，禁食信号如何触发蛋白质组的变化，进而调整代谢程序，这一直是科学研究的未解之谜。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis”的研究报告中，来自加州大学旧金山分校等机构的科学家们通过研究发现了一种能让小鼠摆脱胰腺癌的新方法。研究显示，通过给予小鼠高脂肪饮食或生酮饮食，并配合特定的癌症疗法，可以有效阻止肿瘤的生长。

禁食/生酮饮食研究或有望揭示人类胰腺肿瘤的新弱点

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07781-7

该疗法通过抑制脂肪代谢，切断肿瘤的能量供应，只要小鼠持续遵循生酮饮食，肿瘤生长便会停滞。论文中，研究团队聚焦于机体在禁食状态下如何转向脂肪作为能源的问题。研究者Davide Ruggero指出，他们的发现直接关联到胰腺癌的生物学研究，首次揭示了真核生物翻译起始因子（eIF4E， eukaryotic translation initiation factor）在禁食期间如何调控机体代谢，使其从消耗碳水化合物转变为消耗脂肪。并且，eIF4E在动物执行生酮饮食时同样发挥了类似的作用。

研究者发现，一种目前在临床试验中使用的新型癌症药物——eFT508，能阻断eIF4E的功能和生酮通路，从而阻断机体对脂肪的代谢，当将此药物与生酮饮食结合用于胰腺癌小鼠模型时，小鼠机体中的肿瘤因缺乏营养而“饿小了”。这一发现揭示了胰腺癌的一个脆弱点，使得研究者能够利用现有的临床抑制剂进行靶向治疗，证明饮食与现有癌症疗法的结合，可以精准打击癌症。

【7】我们聪明的大脑如何实现举一反三？Nature：科学家首次揭秘大脑中抽象化与推理过程的神经科学奥秘

doi：10.1038/s41586-024-07799-x

人类之所以能迅速适应多变的环境，很大程度上归功于我们卓越的认知灵活性。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Abstract representations emerge in human hippocampal neurons during inference”的研究报告，揭示了人类大脑如何通过脑细胞的协同工作，如同一群鸟儿精准编队飞行，使我们在面对新挑战时变得更加机智。这项由西达赛奈医学中心的研究团队主导的工作，首次解析了大脑中抽象化和推理这两个关键的认知过程是如何在神经层面实现的。

研究的领导者，Ueli Rutishauser教授解释道，抽象化使我们能够在纷繁的信息中筛选出无关紧要的部分，聚焦于真正重要的细节，从而做出有效决策。推理则基于我们已有的知识，对未知情境做出合理的预测。这两项能力是认知和学习的核心要素，帮助我们在陌生环境中迅速学习并采取恰当行动。一个生动的例子是，一位美国司机初次在伦敦驾驶租来的汽车——由于英国的交通规则与美国截然不同（英国驾驶靠左，美国靠右），美国司机必须迅速调整自己的驾驶习惯，这背后就涉及到抽象化（专注于驾驶侧的不同）和推理（预测对面车辆的路径以避免碰撞）的过程。

为了探究这一现象背后的神经机制，研究人员对17位因癫痫诊断而植入大脑电极的病人进行了实验。当参与者在电脑上完成推理任务时，科学家们监测了数千个神经元的活动。如此庞大的数据量需要借助人工智能的帮助才能分析出有意义的模式，从而观察到在成功推理过程中神经元间的协调互动。尽管这些互动可能呈现出高维的几何形态，难以直观展示，但通过数学方法，研究者们能将其转化为三维图像，便于理解和分析。

【8】Nature：科学家识别出狼疮性肾炎机体损伤发生背后的分子机制

doi：10.1038/s41586-024-07907-x

当系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）免疫耐受丧失时，机体自身抗体的产生和免疫复合体沉积或许就是必需的，但这些并不足以引起器官损伤，在自身免疫背景下，炎症信号是如何被开启和放大的仍然是一个谜。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1”的研究报告中，来自德国柏林夏里特医学院等机构的科学家们通过研究发现了狼疮患者发生严重肾脏损伤的关键调节因子。狼疮是一种在全球影响大约500万人的自身免疫性疾病，其中大多数患者都是年轻女性，一种称之为先天性淋巴样细胞（ILCs，innate lymphoid cells）的小型特殊免疫细胞群会引发一系列影响从而导致称之为狼疮性肾炎（lupus nephritis）的有害肾脏炎症发生。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07907-x

这项研究发现颠覆了传统的观点，即自身抗体是引发狼疮性肾炎的主要原因，自身抗体是机体免疫细胞产生的能错误攻击健康组织的蛋白质。研究者Masatoshi Kanda说道，尽管机体组织损伤需要自身抗体，但其自身并不充足，本文研究结果表明，ILCs是放大器官损伤所必需的。SLC通常会在个体15至45岁之间被诊断出来，患者的症状可以从轻微到严重，但目前研究人员并不清楚其会在一些患者机体中引起肾脏损伤的原因，有些患者甚至还需要进行透析。

ILCs在狼疮或狼疮性肾炎发生中所扮演的角色目前完全未知，通过在单细胞分辨率下观察整个肾脏组织，研究人员就能识别出被ILCs所控制的大部分回路；ILCs是一小群免疫细胞，与在机体中循环的大多数其它免疫细胞不同的是，其会生活在特定组织或器官内。从胚胎发育开始，ILCs就一直存在于组织中，这就会让其与其它免疫细胞非常不同。这项研究中，研究人员通过联合研究分析了ILCs是否会存在于肾脏中以及其在狼疮性肾炎中所扮演的关键角色，为了揭开这个谜团，研究人员转向利用单细胞RNA测序技术进行研究，该技术能识别出单一细胞中活跃或处于开启状态的特殊基因，并帮助研究人员理解细胞的身份和功能。

【9】Nature：科学家揭示儿童T谱系急性淋巴细胞白血病发生的基因组基础

doi：10.1038/s41586-024-07807-0

T系急性淋巴细胞白血病（T-ALL，T-lineage acute lymphoblastic leukaemia）是一种高风险肿瘤，目前研究人员尚未对其进行全面的基因组表征，部分是因为高频率的非编码基因组改变会导致癌基因功能失调。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The genomic basis of childhood T-lineage acute lymphoblastic leukaemia”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们在理解T系急性淋巴细胞白血病研究上取得重大突破。

从传统上来讲，很多患T-ALL的儿童、青少年和成年人对最初治疗的反应良好，然而，复发或患疗法耐受性疾病的患者通常会面临着可怕的预后问题，鉴于这种疾病的侵袭性和快速进展，以及对T-ALL遗传基础有限的了解，研究人员认为目前他们迫切需要开发新型有效的诊断和治疗性手段。医学博士David T. Teachey说道，这项研究首次超越了此前所面临的研究障碍，文章中我们绘制出了1300多名T-ALL儿童、青少年和年轻人机体的整个基因组特征并提出了关键的见解。

这些研究发现是一项重要的临床进展，因为治疗T-ALL的目标就是防止患者疾病复发这就需要识别出风险患者，如今这些数据能使T细胞白血病患者的风险分层成为可能，并能识别出那些疾病复发高风险的患者，这样研究人员就能利用新型或可替代的疗法对其进行治疗。此前研究中，研究人员无法识别出T-ALL患者机体中重要的遗传改变，因为他们重点关注的是编码基因组，即能编码蛋白的DNA部分，然而仅有1%的DNA是能够被编码的，其余99%的DNA都是非编码的，其曾经被认为是无用的，如今科学家们认识到，这些非编码的DNA区域或许在调节机体生物学过程上扮演着关键角色，其能向细胞发出信号告诉细胞产生特定蛋白质，就好像十字路口的警卫帮助人们安全过马路一样。

【10】Nature：挑战常规！激活线粒体代谢可促进肾癌转移

doi：10.1038/s41586-024-07812-3

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Mitochondrial complex I promotes kidney cancer metastasis”的研究报告中，来自德克萨斯大学西南医学中心等机构的研究人员对80名患者的多种类型的肾癌进行了研究，追踪肾癌如何利用血液中的糖和其他营养物质。他们发现与肿瘤在肾脏中的运作方式相反，转移性肾癌严重依赖线粒体代谢。研究人员的主要发现是作为一种让细胞从营养物质中产生能量的途径，线粒体电子传递链（mitochondrial electron transport chain）在已转移的肿瘤中要比仍在肾脏中生长的肿瘤活跃得多。

DeBerardinis博士表示，最终，这些发现可能会为治疗转移性癌症患者或降低有扩散风险的局部癌症患者的转移风险提供更好的方法。目前面临的挑战是了解线粒体代谢的这些关键方面是如何被激活的，它们为什么会促进转移，以及我们能否安全地阻断它们。”这些新见解建立在他们早期发现——某些代谢活动如何使癌细胞克服转移的自然障碍的基础之上。一个世纪以来，癌症生物学的主流观点是侵袭性肿瘤为了生长和扩散而关闭线粒体代谢。这项新的研究直接研究了患者体内的癌症代谢，结果恰恰相反：激活线粒体代谢会促进转移。”

Vitaly Margulis博士说道，转移是肾癌患者和大多数其他器官癌症患者因癌症死亡的最重要原因。转移性肿瘤是我们最需要治疗的肿瘤。大多数癌症代谢研究都是在培养皿中的细胞上进行的，这可能与真实的肿瘤关系不大。这项研究是为数不多的在患者体内进行代谢研究的研究之一。我希望我们能将这些发现用于治疗或早期预测具有高转移潜力的肿瘤。这将为我们在德克萨斯大学西南医学中心为每位肾癌患者提供的个性化癌症管理方法锦上添花。（生物谷Bioon.com）

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