Cell：利用肿瘤中发现的天然抗体有望改善癌症免疫疗法

2022年3月30日讯/生物谷BIOON/---癌症免疫疗法依赖于招募患者的免疫系统，但它们仍远未达到利用人体天然防御系统的整个武器库的程度。事实上，大多数此类疗法只利用一种免疫防御：T细胞对抗肿瘤的能力。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员为开发利用一种不同的、以前未使用过的免疫系统武器---天然产生的抗体---的免疫疗法铺平了道路。相关研究结果于2022年3月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors”。

抗体是由另一组免疫细胞（B细胞）制造的蛋白，用于中和特定的威胁。论文共同通讯作者、魏茨曼科学研究所免疫学系的Ziv Shulman教授说，“我们如今证实，癌症患者的免疫系统可以产生针对肿瘤的抗体。”论文共同通讯作者、生物调节系的Irit Sagi教授说，“这些天然抗体似乎具有尚未实现的治疗潜力。需要开展更多的研究，以便将它们应用于未来的治疗或作为诊断试剂。”

在过去的几年里，天然产生的抗体通常在癌症肿瘤中被发现，但它们的作用不明；它们很可能是由身体产生的，与癌症没有任何关系。然而，间接证据已提示着它们确实提供了某种抗肿瘤的好处：那些比其他人存活时间更长、对抗癌药物更有反应的患者被发现在他们的肿瘤中拥有更高浓度的产生抗体的B细胞。然而，没有办法确定这些B细胞和它们制造的抗体是否有助于改善生存，如果是的话，它们是如何完成这一壮举的。

当医生Roei D. Mazor博士来到魏茨曼科学研究所，在专门研究B细胞的特性和功能的Shulman实验室进行博士研究时，一个探索这个问题的机会出现了。为了研究癌症中的抗体靶标，Mazor和Shulman与Sagi联手，其中Sagi实验室在构建浸润性癌症的细胞模型以及研究体内抗体机制方面具有专长。Mazor把卵巢癌肿瘤的样本带到Shulman实验室和Sagi实验室。这些样本是通过手术从几十名妇女身上切除的，由以色列拉宾医学中心的Ram Eitan教授提供。

接下来是近六年的研究，在这个过程中，Mazor和其他来自魏茨曼科学研究所和其他地方的科学家们证实癌症组织中的天然抗体对肿瘤进行了有针对性的攻击，与肿瘤分子精确结合。这些作者随后对肿瘤内B细胞的基因组进行了测序，并确定了编码与肿瘤分子结合的抗体的不同基因片段。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.012。

也许最重要的是，他们成功地从癌细胞中的数千种蛋白中确定了一种被新确定的抗体靶向结合的分子：一种叫做MMP14（MT1-MMP）的酶，它是一种膜结合蛋白酶。在健康的身体中，这种类似剪刀的酶在重塑组织方面发挥着重要作用---例如，在再生或伤口愈合期间。在癌症中，它在肿瘤微环境中运作并失去控制，切割癌细胞周围的基质，从而帮助它们侵入周围组织并扩散到其他器官，从而导致癌细胞转移。他们发现，这项研究中的卵巢肿瘤含有异常高水平的MMP14酶。

在攻击这种酶时，一些抗体经历了某种程度的进化：它们积累了一些突变，改善了它们对肿瘤的适应性，特别是对这种酶。Shulman说，“我们没有想到会在癌症周围看到这种进化。这些改变通常已知发生在传染病中，其中抗体逐渐获得突变，帮助它们更好地消除病原体。但癌症是患者自身组织的一部分，或者说是免疫系统中所谓的‘自我’。”

抗体靶向人体自身的一种酶，这一事实本身就令人惊讶。免疫系统对人体自身组织的攻击通常是有害的，导致自身免疫性疾病。然而在癌症的情况下，这个过程显然是有益的。同样令人费解的是，为什么这个有益的过程未能杀死肿瘤。

Sagi提出，一个潜在的原因可能是免疫系统的衰竭。与感染作斗争可能需要一个星期，而癌症的产生则需要几个月，甚至几年的时间，在此过程中要想办法避开患者的免疫力。Sagi说，“在尝试与癌症斗争如此长的时间后，免疫系统可能过于疲惫，无法提供有效杀死肿瘤所需的全套武器---例如，除了抗体之外，还需要自然杀伤细胞。”Shulman补充说，“抗体对患者体内的肿瘤细胞发起了攻击，但能够根除肿瘤的细胞却不见了”。事实上，这些作者发现，从卵巢肿瘤患者获得的组织样本中存在很少的自然杀伤细胞。但当他们把自然杀伤细胞和抗肿瘤抗体一起加入组织培养物中时，自然杀伤细胞在摧毁肿瘤方面表现出色。

这些发现为开发癌症免疫疗法开辟了一种新的方法---利用天然抗肿瘤抗体。到目前为止，用于治疗癌症的抗体是针对已知靶标按需合成的，而不是由患者的免疫系统自然产生的。例如，在招募患者的T细胞来消灭肿瘤的免疫疗法中，合成抗体有时会引导这些T细胞进入恶性肿瘤组织。这种新方法可能有助于发现肿瘤细胞表面上以前未知的靶标，从而更有效地指导免疫疗法开发。天然抗体也可能被开发成可以单独使用的药物，或与其他疗法结合使用，而且它们可能被证实有助于癌症的早期检测或诊断。虽然这项研究的重点是卵巢癌患者，但是这些作者发现，他们的发现也与其他类型的癌症有关。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Roei D. Mazor et al. Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.02.012.