“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”II期临床结果公开

近日，由北京诺思兰德生物技术股份有限公司研发的基因治疗药物“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”（NL003）治疗严重肢体缺血（CLI）的II期临床研究结果发表于《MolecularTherapy》第27卷，第12期（2158-2165页）。该杂志由美国基因与细胞治疗学会主办，主要发表分子治疗领域的重大研究成果，其2018年度影响因子为8.402。

该研究采用随机、双盲、多中心、安慰剂对照的设计，在国内9家研究中心随机共入组200例CLI受试者，其中，高、中、低剂量组与安慰剂组各入组50例，试验观察期为180天，主要终点指标为疼痛完全消失率及溃疡完全愈合率，并评价不良反应。该临床研究获得两次国家“重大新药创制”立项支持。

Ⅱ期研究结果显示：有效性方面，所有给药组与安慰剂组比较均具有显着的疼痛缓解（p<0.05）；第180天在不服用镇痛药前提下的静息痛完全消失率相比安慰剂组具有统计学差异（p<0.05）；溃疡完全愈合率上，高剂量组达到66.67%，与安慰剂组的27.27%比较具有统计学差异（p=0.0243）。安全性方面：不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）以及注射部位局部反应的发生率上，给药组与安慰剂组之间无显着差异，未发生与试验药物相关的SAE。在已公布的同类型在研药品试验结果中，能够在CLI临床主要症状的静息痛完全消失率及溃疡完全愈合率上同时达到阳性结果的尚属首次。试验结果表明该药物具有较高的安全性，且对严重下肢动脉缺血性疾病具有良好的治疗效果，为开展Ⅲ期临床研究提供了依据。

NL003是以高效的pCK载体与改构的人HGF基因序列构建的裸质粒基因治疗药物，在患肢的缺血部位肌肉注射后，通过骨骼肌细胞转染，可同时表达分泌出人体内天然存在的两种HGF723与HGF728蛋白异构体。HGF蛋白可促进血管内皮细胞的增殖与迁移以及动脉平滑肌细胞的迁移，从而促进缺血部位的血管新生，建立微血管网侧支循环通路，达到治疗肢体缺血性疾病的目的，可用于治疗严重下肢缺血性疾病（CLI），也可用于糖尿病周围神经病变（DPN）等。

该Ⅱ期研究在受试者随机后的第0、14、28天在患肢多点肌肉注射给药，注射方法与同类基因治疗药常见的所有受试者固定位点给药方式不同，需通过血管照影定位病变血管及缺血区域，并根据患肢血管情况及解剖学上更有利于侧支循环建立的肌肉定点给药，这种方式相比固定位点给药更有利于血管新生建立侧支循环的机理。

CLI是下肢的动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎以及糖尿病下肢缺血等原因引起的肢体血流供应不足最为严重的缺血阶段，主要的临床表现为行走能力下降、静息痛和溃疡等，严重影响患者的生活质量。目前世界范围内尚无有效治疗CLI的药物问世，临床上主要通过外科经皮介入及搭桥手术的方式进行血管重建治疗。据海外文献报道，约有20~30%的患者因老年体弱、血管条件差、各种合并症等原因无法接受外科血管重建治疗，无有效治疗的患者中直接面临截肢的比率可达40%，1年的死亡率也超过20%。根据美国SAGE GROUP 2017年咨询报告的预测，中国CLI患者数量达到560~630万人，且随着人口老龄化趋势以及高血压、高血脂、糖尿病及吸烟等暴露在相关疾病风险的人群不断增多，CLI患者数呈增长趋势，该领域存在着显着的未满足医疗需求。

该杂志同期发表了一篇题为《治疗CLI的基因治疗进入临床应用》的社论，对于该试验结果给予了积极评价。作者认为：“CLI是一个重大的世界性健康问题，在研药品能在随机、盲态、对照研究中得到确切的阳性结果具有非常重要的意义，虽然在作用机理及临床给药策略等方面还有尚待验证的问题，本次发表的HGF裸质粒基因治疗研究结果给予那些临床上无合适治疗手段的患者带来了希望”。

目前，该试验药物的Ⅲ期临床研究已于2019年7月正式在组长单位北京协和医院启动，截至2019年底已陆续启动9家中心，试验进展顺利。(生物谷Bioon.com）