Nat Cell Biol：科学家揭示乙醛对机体DNA损伤和衰老产生的影响

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair”的研究报告中，来自日本名古屋大学等机构的科学家们通过研究发现，乙醛（aldehydes）或许是与过早衰老相关的代谢副产物，文章中，研究人员揭示了对机体早衰疾病的新见解，并提供了在健康个体中抵御衰老的潜在策略，包括控制接触乙醛诱导物质，包括酒精、污染物和吸烟等。

一个人的健康会受到乙醛的损伤，研究者指出，这些有害效应还包括衰老，DNA的损伤往往与衰老表型有关，然而，研究人员首次提出了乙醛衍生的DNA损伤和过早衰老之间的关联。他们假设，乙醛和衰老之间或许存在某种关联，因为患有早衰症（比如AMeD综合征）的个体机体中分解乙醛的酶类活性并不充足，比如ALDH2酶类。对于健康个体而言，ALDH2在机体对酒精所产生的反应中非常重要，当一个人喝葡萄酒或啤酒时，机体的肝脏就会将酒精代谢为乙醛从而将其排出体外，ALDH2的活性对于将乙醛转化为非毒性物质非常重要。

乙醛是有害的，因为其能与DNA和蛋白质发生高活性反应，在机体中，其会形成DNA-蛋白交联体（DPCs），从而阻断典型细胞增殖和维持过程中重要酶类的功能，并会引起这些过程发生故障，导致患者衰老。通过重点关注乙醛所引起的DPCs，研究人员就能利用DCP-seq技术来调查过早衰老疾病患者体内乙醛积累和DNA损伤之间的关联，在一系列实验中，研究人员发现，TCR复合体VCP/p97和蛋白酶体能参与去除活性转录区域中甲醛所诱导的DPCs，而且利用缺乏乙醛清除过程和TCR通路的小鼠进行研究就能证实这一点，同时这种小鼠能表现出更为严重的AMeD综合征症状。

科学家揭示乙醛对机体DNA损伤和衰老产生的影响

图片来源：Nat Cell Biol (2024). doi：10.1038/s41556-024-01401-2

这些过程非常重要，因为其与乙醛的清除有关，这也揭示了过早衰老疾病和乙醛积累之间或许存在一定关联；研究者Ogi教授对这些研究发现的应用充满希望，他表示，通过阐明DNA损伤快速愈合背后的机制，他们就能解释遗传性过早衰老发生的部分原因。研究者Oka说道，我们的研究为理解过早衰老疾病背后的机制开辟了新的途径，并为治疗干预提供了潜在的目标，通过阐明乙醛在DNA损伤和衰老过程中的角色，我们就能为未来研究铺平道路，旨在开发新型疗法和干预性措施。

研究者补充道，目前治疗性药物的开发并未取得一定进展，因为我们并没有完全理解AMeD综合征和科克恩综合征（Cockayne syndrome）的发病原因。本文研究表明，患者的病理学状况或许与细胞内所产生的乙醛所衍生的DPC有关，这些研究结果有望帮助寻找能移除乙醛的化合物，从而帮助制定治疗性候选药物。这项研究的意义超过了遗传性疾病，相关研究结果表明，乙醛诱导的DNA损伤或许也在健康人机体的衰老过程中扮演重要角色；通过确定乙醛能作为促进机体衰老的特殊物质，这项研究还揭示了环境因素和细胞衰老之间的复杂关联，或许对于人类健康和寿命带来巨大的影响。

综上，本文研究结果表明，转录偶联DPC修复（TC-DPCR）和乙醛的清除或许对于保护机体抵御代谢性基因毒性至关重要，这或许有望解释与TCR缺陷相关的AMeDS综合征和其它障碍（比如科克恩综合征）发病的分子病理学机制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Oka, Y., Nakazawa, Y., Shimada, M. et al. Endogenous aldehyde-induced DNA–protein crosslinks are resolved by transcription-coupled repair. Nat Cell Biol (2024). doi：10.1038/s41556-024-01401-2