npj Breast Cancer：全基因组分析有望揭示遗传性乳腺癌卵巢癌的新型候选基因

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，在德国，大约每8名女性中就有1人会在一生中的某个时刻被诊断出乳腺癌；在中国，乳腺癌同样长期占据女性恶性肿瘤发病率的首位，每年新发病例超过40万。这其中约有5%至10%的病例与遗传性易感基因的致病性变异直接相关。

目前临床常规检测的遗传性乳腺癌卵巢癌（HBOC）核心基因共有13个，以BRCA1和BRCA2最为人熟知，这两个基因一旦出现致病性突变，女性终生患乳腺癌的风险可高达60%以上；然而一个长期困扰临床的现实是：超过80%符合HBOC临床标准的患者，在这13个基因中找不到任何明确致病变异，她们的家族史清晰指向遗传因素，基因检测却交回一份“阴性”报告，这种“有家族聚集却无基因实锤”的困境，恰恰是汉诺威医学院与奥格斯堡大学研究人员试图破解的难题，相关研究成果“Multi-omics analysis in suspected hereditary breast and ovarian cancer cases reveals novel candidate susceptibility factors”近日发表在了npj Breast Cancer杂志上。

文章中，研究人员选取了134例乳腺癌和/或卵巢癌患者，所有人都曾接受过常规13基因检测且结果均为阴性。为了在这批“无解”的病例中寻找遗传学线索，研究者动用了远超市面常规检测的技术组合：全基因组测序、全转录组测序、光学基因组图谱以及移动元件分析，这四种技术分别从DNA序列、基因表达水平、基因组结构变异和转座子插入四个维度，对样本进行了近乎“地毯式”的扫描。

功夫不负有心人，在这134例患者中，研究人员最终在18人身上找到了位于DNA修复基因中的致病性或可能致病性变异，这些基因包括多个RECQ解旋酶家族成员以及其他DNA修复相关基因。尤其值得注意的是，他们发现了一个FANCM基因的基因内缺失，以及6个罕见的移动元件插入事件—后者是指基因组中的“跳跃基因”意外插入了DNA修复基因内部，从而破坏了基因的正常功能。这类变异在常规靶向测序中极难被发现，因为它们不表现为单碱基改变，而是涉及大片段的结构性异常或基因内部的“外来插入物”。

利用全转录组测序技术对DNA修复基因中的四种剪接异构体进行分析

如果说找到这些新候选基因是该研究的第一个亮点，那么将多基因风险评分纳入风险评估则是第二个值得关注的发现。研究人员引入了一种包含306个单核苷酸多态性的多基因风险评分（PRS306），用于估算个体的终生乳腺癌风险。结果显示，在75名女性中，加入PRS306后其预估终生风险发生了至少5个百分点的偏移。这种偏移并非单向的—有些携带罕见DNA修复基因变异的女性，风险估计被向上修正；而另一些女性的风险估计则被向下调整。换句话说，多基因背景可以在罕见变异的基础上进一步“加码”或“减码”，让风险预测更贴近个体的真实情况。

Steinemann博士在总结时指出，这些发现凸显了“额外基因”在DNA修复和基因组稳定性中的关键作用，也为那些家族史高度可疑但常规检测阴性的家庭提供了新的候选基因方向。Golas博士则补充道，随着基因组测序项目的不断增加，科学界将能更好地评估罕见遗传变异的临床意义，德国的genomDE试点项目正是朝着这个方向迈出的重要一步。

这项研究或许不在于它找到了多少个具体的新基因，而在于其示范了一种“穷追不舍”的研究策略，当常规手段走到尽头时，借助全基因组测序和光学基因组图谱等更精密的技术组合，仍有可能从基因组的隐秘角落里揪出致病元凶。对于那80%以上在常规检测中“查无实据”的HBOC疑似家庭而言，这项研究传递了一个明确信号：阴性报告未必意味着遗传风险不存在，可能只是现有的检测工具还不够“眼尖”。

当然，研究人员也保持了谨慎态度，这些新发现的候选基因和变异类型，尚需在更大规模的人群中验证其致病性和外显率。有些基因此前只被认为与隐性遗传的罕见病相关，即需要父母双方各提供一个突变拷贝才会发病，而这项研究提示，仅一个拷贝的变异就可能增加乳腺癌和卵巢癌易感性，这一观点若获得进一步证实，将显著扩展人们对这些基因致病模式的理解。

从临床角度看，这项研究的意义在于为“检测阴性”的患者群体提供了新的解释框架。目前，德国各地的家族性乳腺癌和卵巢癌中心及中国的遗传咨询门诊都在面临同样的困境：大量有明确家族史的人带着“未找到致病变异”的结果离开诊室，既无法获得针对性的早期筛查建议，也难以决定是否需要预防性手术。全基因组测序的普及和多基因风险评分的优化，或许能在未来为这些人提供更精确的答案。但至少现在，研究者们已经用134个家庭的样本证明了一件事：那些“查不出来”的致癌基因，并非不存在，只是藏得比我们想象的更深。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Allister, B.A., Hofmann, W., Lühmann, J.L. et al. Multi-omics analysis in suspected hereditary breast and ovarian cancer cases reveals novel candidate susceptibility factors. npj Breast Cancer 12, 87 (2026). doi：10.1038/s41523-026-01003-1.