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Mol Ther Oncol:“特洛伊木马”基因疗法有望精准绞杀疱疹病毒相关癌症

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  4. 卡波西肉瘤相关疱疹病毒

来源:生物谷原创 2025-10-09 09:22

来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心等机构的科学家们通过研究设计出了一种巧妙疗法,如同向敌军大本营派遣特工,只等一声令下,癌细胞便从内部土崩瓦解。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)是一种狡猾的病原体,其是几种侵袭性癌症的罪魁祸首,包括卡波西肉瘤和两种罕见淋巴瘤。对于世界部分地区(比如撒哈拉以南非洲地区)的HIV/AIDS患者而言,这种病毒引发的疾病仍是重大健康威胁。诸如化疗和放疗等传统癌症疗法往往敌我不分,在杀死癌细胞的同时也会损害健康组织从而导致严重的副作用,而且对于免疫功能低下的患者,现有疗法效果往往不尽如人意;因此,医学界急需一种能够精准区分癌细胞和正常细胞的治疗方法。

日前,一篇发表在国际杂志Molecular Therapy Oncology上题为“Design, development, and evaluation of gene therapeutics specific to KSHV-associated diseases”的研究报告中,来自加州大学戴维斯分校综合癌症中心等机构的科学家们通过研究设计出了一种巧妙疗法,如同向敌军大本营派遣特工,只等一声令下,癌细胞便从内部土崩瓦解。

研究者表示,这就像向癌细胞发送了一个自毁信号,相关研究成果为与卡波西肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)有关的癌症患者带来了新希望。这种新型基因疗法像一枚精准制导导弹一样,只攻击被病毒感染的癌细胞而且会完全避开健康组织。在动物实验中,治疗显著抑制了肿瘤生长且未检测到任何副作用。

以毒攻毒:基因疗法的巧妙设计

文章中,研究人员找到了一条创新路径,他们设计的基因疗法堪称精巧,其核心思路是利用病毒的特性来攻击病毒。Izumiya博士解释道,这是一种精准引导的方法,即使用病毒自己的伎俩来对付它;这种疗法实际上是利用一种无害的腺相关病毒(AAV)作为载体,向被感染的细胞传递一个基因“特洛伊木马”。这个载体的聪明之处在于,其只在含有KSHV的细胞中变得活跃,而这要归功于一种仅存在于KSHV感染癌细胞中的病毒标记蛋白—LANA。

精密机制:如何实现精准杀伤

当这种基因疗法进入KSHV感染的细胞后,其就会传递一个编码改良胸苷激酶(TK)的基因,这种酶能将一种常见的抗疱疹病毒药物—更昔洛韦(GCV)—转化为“抗癌剂”。文章中,研究人员设计了一种AAV载体(AAV8-TR2-OriP-TK),其包含两个末端重复序列拷贝和一个裂解诱导基因启动子,能在KSHV感染的细胞中选择性表达工程胸苷激酶。

当患者服用更昔洛韦时,只有被感染的细胞会受到影响,触发它们的死亡同时保留健康组织。而在实验室培养的人类细胞测试中,该疗法则能成功消除KSHV感染的细胞,而未感染的细胞则完好无损。

KSHV感染特异性基因表达盒的构建

协同增效:意外发现的强化效应

研究人员还发现了一个有趣的现象,即已知能重新激活KSHV的抗癌药物实际上能使这种疗法更加有效,这些药物通过增强递送系统的激活提升了治疗效果。在卡波西肉瘤的治疗中,病毒潜伏期是一个主要挑战;当KSHV处于潜伏期时,病毒基因组隐藏在细胞内,很少表达基因,这就使得感染细胞对免疫系统和抗病毒药物不可见。然而,这种新疗法能巧妙利用病毒生物学特性,即使病毒处于潜伏状态也能锁定目标。

在患有KSHV相关肿瘤的小鼠身上进行的测试显示,该疗法与更昔洛韦联合使用能有效抑制肿瘤的生长。重要的是,这种疗法在小鼠身上未引起任何可观察到的副作用,这就表明其具有高度安全性。此外,AAV8-TR2-OriP-TK还能阻止KSHV从再激活的细胞中产生病毒粒子,这就能进一步控制感染的传播。

在概念验证研究中,在AAV8-TR2-OriP-TK存在的情况下,更昔洛韦能有效根除多种KSHV感染的细胞(包括诱导多能干细胞来源的上皮集落形成细胞),但未感染KSHV的对照细胞则不受影响。

未来展望:通往临床应用的道路

尽管这项研究还处于早期阶段,在进入人体试验之前还需要进一步测试,但相关研究结果为治疗KSHV相关癌症乃至其它病毒引起的癌症提供了一种更精确、毒性更小的治疗方法的新希望。Izumiya教授表示,我们的目标是将病毒自身的生物学特性转化为其弱点,这是迈向更智能、更个性化癌症治疗的一步。

下一步,研究人员还计划探索这种方法是否适用于其它病毒相关癌症;大约15-20%的人类癌症与病毒有关,包括 Epstein-Barr病毒(与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌相关)和人乳头瘤病毒(与宫颈癌和头颈癌相关)。这种新型基因疗法犹如一场精巧的“特洛伊木马”行动,无害的AAV载体悄无声息地潜入目标细胞,而一旦更昔洛韦这个“总攻信号”发出,改造过的胸苷激酶便会从内部瓦解癌细胞。如果说传统的化疗是“狂轰滥炸”,那么这种新疗法则更像是派遣了一支精准的“特种部队”。(生物谷Bioon.com)

参考文献:

Tomoki Inagaki,Jonna Magdallene Espera,Kang-Hsin Wang,et al. Design, development, and evaluation of gene therapeutics specific to KSHV-associated diseases. Molecular Therapy Oncology(2025),doi:10.1016/j.omton.2025.201050

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