Cell Stem Cell：利用一种小分子混合物进行预处理可以使胰岛移植疗法更加有效

在一项新的前临床研究中，来自威尔康奈尔医学院的研究人员发现，一种预处理步骤可能有助于移植的胰岛在1型糖尿病患者体内存活更长时间。他们指出一种小分子组合延长了雌性小鼠体内胰岛β细胞的存活时间，而向这种小分子组合物中添加两种分子则提高了雄性小鼠体内胰岛β细胞的存活率。这一发现可能使医生能够用更少的胰岛β细胞治疗更多患者。相关研究结果发表在Cell Stem Cell杂志上。

在1型糖尿病中，患者体内的免疫细胞攻击胰岛，破坏产生胰岛素的β细胞，导致患者依赖胰岛素注射。目前获得美国食品药品管理局（FDA）批准的移植程序是用来自一名或多名逝世的器官供者的胰岛细胞来替换这些细胞。这通常需要长达48小时从供者体内分离胰岛，并通过静脉注射将其输送到受者肝脏中。一旦进入肝脏，这些胰岛细胞便开始分泌胰岛素，如同在健康胰腺中的功能一样。

然而，许多移植的胰岛细胞在手术后不久便死亡，且输送到肝脏可能引发并发症。将这些胰岛细胞移植到皮肤下，这一具有潜在优势的选项，也面临细胞死亡的挑战。威尔康奈尔医学院基因组健康中心主任Shuibing Chen博士指出，其他人的研究已显示，在六小时内对一种用于补充血液细胞群体的细胞进行预处理，可改善其移植后的存活率，因此她探索了类似方法应用于胰岛细胞。

Chen博士补充道，“凭借我们的新策略，每位患者只需一位供者，或一位供者可能为两位患者提供细胞，从而缩短患者接受治疗的等待时间。”

小分子组合物

确定这种最佳预处理方案通常需要进行多次昂贵且耗时的药物筛选，但是论文第一作者J. Jeya Vandana提出了一个新思路。Chen博士说，“Vandana将化学筛选与单细胞RNA测序技术相结合，使我们能在单次实验中核查多个读出值。”

他们开发的系统名为ChemPerturb-Seq，每个实验中的细胞都会获得一个唯一的条形码，并接受48小时的独特小分子药物处理。处理后，他们将这些细胞混合并进行RNA测序。每个条形码可告知哪些细胞对特定小分子有良好反应。所有数据均通过一个名为ChemPerturbDB的网站公开共享，该网站由类似ChatGPT的人工智能助手驱动。

性别差异

使用人类β细胞系进行ChemPerturb-Seq实验时，研究人员发现了一种名为LIP的预处理方案。该方案将β-促脂素（beta-lipotropin）、胰岛素样生长因子-1和前列腺素E2结合使用，与对照组相比，在1型糖尿病小鼠模型的皮下移植时，显著提高了β细胞和人类胰岛的存活率。但有一个问题。

“Vandana首先将所有细胞移植到雌性小鼠体内，该方法效果很好，但当她将这些经过预处理的细胞移植到雄性小鼠体内时，实验失败了，”Chen博士说。

他们重新回到实验室，利用ChemPerturb-Seq技术预测其他可能帮助这些细胞在雄性小鼠中存活更长时间的小分子。结果得到了一种名为LIPHS的混合物，其中包含三种LIP分子加上组胺和血清素，这最终让他们在雄性小鼠中取得了成功。

凭借这一新方法，Chen博士及其团队将开展更多研究，以验证这些结果是否适用于其他的临床前模型。该团队还正在向ChemPerturbDB网站添加更多的小分子数据。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

J. Jeya Vandana et al. ChemPerturb-Seq Screen Identifies a Small Molecule Cocktail Enhancing Human Beta Cell Survival After Subcutaneous Transplantation, Cell Stem Cell (2025). DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.002.