Science子刊：基因替代疗法有望治疗尼曼-皮克病等一系列溶酶体贮积症
来源：本站原创 2019-08-24 09:29
2019年8月24日讯/生物谷BIOON/---尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease, NPD）又称为鞘沉积病（sphingolipidoses），是一种溶酶体贮积症，其特征在于神经变性和早期死亡。它是一种先天性糖脂代谢性疾病，影响着身体的多个系统，严重程度也各不相同。根据致病基因和疾病症状和患者体征，人们将NPD主要分为4种类型：A型（NPD-A），B型（NPD-B），C1型（
2019年8月24日讯/生物谷BIOON/---尼曼-皮克病（Niemann-Pick disease, NPD）又称为鞘沉积病（sphingolipidoses），是一种溶酶体贮积症，其特征在于神经变性和早期死亡。它是一种先天性糖脂代谢性疾病，影响着身体的多个系统，严重程度也各不相同。根据致病基因和疾病症状和患者体征，人们将NPD主要分为4种类型：A型（NPD-A），B型（NPD-B），C1型（NPD-C1）和C2型（NPD-C2）。
NPD-A是一个由编码酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因发生功能丧失性突变引起的，其中酸性鞘磷脂酶可将鞘磷脂水解成神经酰胺。患者出现精神发育迟滞，早期运动技能明显丧失，认知能力下降和早逝。
NPD-A患儿生存率很低，通常在3个月时，出现肝脾肿大，并发育不良。少数患儿，在1岁之前发育正常，然后逐渐丧失思维能力和运动能力，患儿通常会出现广泛的肺损伤——间质性肺病，从而引起反复发作性肺部感染，最终导致呼吸衰竭。
基因替代疗法已经证实可有效治疗其他的单基因神经疾病。如今，在一项新的研究中，来自西班牙和美国的研究人员在非人灵长类动物中评估了注射编码人酸性鞘磷脂酶（hASM）的腺相关病毒载体血清型9（AAV9-hASM）到小脑延髓池（cerebellomedullary cistern）中的安全性。他们也在这种疾病的小鼠模型（ASM-KO小鼠，即ASM基因敲除小鼠）中评估了它的治疗益处。相关研究结果发表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A”。
这些研究人员发现在非人灵长类动物的小脑延髓池中注射AAV9-hASM会导致大脑和脊髓细胞中的hASM基因广泛表达，而且没有表现出毒性迹象。
在ASM-KO小鼠模型中，这种注射导致脑脊液和不同大脑区域中的hASM表达，而且不会引发炎症反应。相反，往小脑中直接注射AAV9-hASM会引发免疫反应。
这些研究人员还确定了往小鼠的小脑延髓池中注射AAV9-hASM的最低有效治疗剂量。在注射两个月后，这种治疗阻止了ASM-KO小鼠的运动和记忆障碍、鞘磷脂（SM）积聚、溶酶体增大和神经元死亡，并且它们的存活率。
他们在来自接受小脑延髓池AAV9-hASM注射的ASM-KO小鼠模型的血浆中检测到ASM活性，同时还在这些小鼠中发现鞘磷脂水平下降和肝脏中的炎症减少。
由此可见，这些研究结果支持在未来针对小脑延髓池注射开展基于AAV9的基因治疗临床试验以便治疗NPD-A和其他的溶酶体贮积脑疾病。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Lluis Samaranc et al. Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738.
NPD-A是一个由编码酸性鞘磷脂酶（ASM）的基因发生功能丧失性突变引起的，其中酸性鞘磷脂酶可将鞘磷脂水解成神经酰胺。患者出现精神发育迟滞，早期运动技能明显丧失，认知能力下降和早逝。
NPD-A患儿生存率很低，通常在3个月时，出现肝脾肿大，并发育不良。少数患儿，在1岁之前发育正常，然后逐渐丧失思维能力和运动能力，患儿通常会出现广泛的肺损伤——间质性肺病，从而引起反复发作性肺部感染，最终导致呼吸衰竭。
图片来自Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738。
基因替代疗法已经证实可有效治疗其他的单基因神经疾病。如今，在一项新的研究中，来自西班牙和美国的研究人员在非人灵长类动物中评估了注射编码人酸性鞘磷脂酶（hASM）的腺相关病毒载体血清型9（AAV9-hASM）到小脑延髓池（cerebellomedullary cistern）中的安全性。他们也在这种疾病的小鼠模型（ASM-KO小鼠，即ASM基因敲除小鼠）中评估了它的治疗益处。相关研究结果发表在2019年8月21日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A”。
这些研究人员发现在非人灵长类动物的小脑延髓池中注射AAV9-hASM会导致大脑和脊髓细胞中的hASM基因广泛表达，而且没有表现出毒性迹象。
在ASM-KO小鼠模型中，这种注射导致脑脊液和不同大脑区域中的hASM表达，而且不会引发炎症反应。相反，往小脑中直接注射AAV9-hASM会引发免疫反应。
这些研究人员还确定了往小鼠的小脑延髓池中注射AAV9-hASM的最低有效治疗剂量。在注射两个月后，这种治疗阻止了ASM-KO小鼠的运动和记忆障碍、鞘磷脂（SM）积聚、溶酶体增大和神经元死亡，并且它们的存活率。
他们在来自接受小脑延髓池AAV9-hASM注射的ASM-KO小鼠模型的血浆中检测到ASM活性，同时还在这些小鼠中发现鞘磷脂水平下降和肝脏中的炎症减少。
由此可见，这些研究结果支持在未来针对小脑延髓池注射开展基于AAV9的基因治疗临床试验以便治疗NPD-A和其他的溶酶体贮积脑疾病。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Lluis Samaranc et al. Adeno-associated viral vector serotype 9–based gene therapy for Niemann-Pick disease type A. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aat3738.
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