3月Nature杂志不得不看的重磅级亮点研究

时间匆匆易逝，转眼间3月份即将结束，在即将过去的3月里，Nature杂志又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对相关文章进行了整理，与大家一起学习！

FSHR激活触发淀粉样蛋白积累。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04463-0。

【1】Nature：重磅！中美科学家联手揭示女性为何更易患上阿尔茨海默病

doi：10.1038/s41586-022-04463-0

流行病学研究已表明女性患阿尔茨海默病（AD）的可能性是男性的两倍，但这种现象的原因一直不清楚。如今，在一项新的研究中，来自中国科学院深圳先进技术研究院、武汉大学人民医院、美国西奈山伊坎医学院和埃默里大学医学院等研究机构的研究人员为这个困惑人类几十年的谜团提供了明确的答案。相关研究结果于2022年3月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease”。

综合他们之前的研究，Ye教授及其团队建立了C/EBPβ/AEP途径是驱动神经退行性疾病发病的核心因素这一理论。Ye教授说，“基于这一理论，我们的团队寻找了在更年期发生剧烈变化的雌性激素，并测试了哪种激素能选择性地激活C/EBPβ/AEP途径。Ye教授团队如今确定了促卵泡激素（follicle-stimulating hormone， FSH）是女性患阿尔茨海默病的主要致病因素。Mone教授说，“在更年期，FSH的血清浓度强烈增加，与神经元上的同源FSH受体结合并激活C/EBPβ/AEP途径。这导致了Aβ和Tau的病变，进而引起了AD产生。”

这些作者采用了不同的方法来证明这一发现。他们利用切除卵巢的小鼠，用抗FSH抗体阻断FSH并使C/EBPβ/AEP途径失活。他们还剔除了神经元中的FSH受体（FSH receptor， FSHR）表达，以消除FSH与海马体中FSHR的结合。这两种方法都缓解了病理变化和认知功能障碍。此外，敲除AD小鼠模型中的C/EBPβ也减少了AD病变。除了对雌性小鼠进行研究，这些作者还向雄性小鼠注射FSH，发现FSH促进了AD病变。所有这些发现表明，绝经后增加的FSH与神经元中的FSHR结合，并激活C/EBPβ/AEP途径，这在引发AD病变方面起着重要作用。

【2】Nature：奥密克戎的三种亚变体削弱了新冠疫苗和抗体治疗的有效性

doi：10.1038/s41586-022-04594-4

在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学和中国香港大学的研究人员发现目前只有一种授权的抗体疗法对所有三种奥密克戎（Omicron）亚变体保持活性。他们还揭示新冠mRNA疫苗对这三种Omicron亚变体的有效性都有所下降。相关研究结果于2022年3月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antibody evasion properties of SARS-CoV-2 Omicron sublineages”。

Omicron是SARS-CoV-2的一种高度传播的变体，在许多国家引起了迄今为止最大的COVID-19病例激增。人们已确定了Omicron的三种亚变体，这三种亚变体在刺突蛋白中共享21个突变，并将它们分别命名为BA.1、BA.1.1和BA.2。

当Omicron在2021年11月首次被发现时，主导的Omicron变体是BA.1。自12月以来，BA.1病例已经下降，而BA1.1病例已经上升，如今约占全球测序的所有Omicron病例的40%。BA.2亚变体目前只占全球所有Omicron病例的10%，但它的流行率正在上升。在实验室实验中，Ho和他的团队研究了19种单克隆抗体和用两种可用的新冠mRNA疫苗之一免疫的人的血清中和Omicron三种已知的亚变体的能力。

【3】Nature：揭示肺部微生物组调节大脑自身免疫

doi：10.1038/s41586-022-04427-4

在为身体提供氧气的重要功能中，肺部通过一个大的交换面与外界环境相连接。在肺组织和外界空气之间的这个边界居住着一种特殊的微生物菌群，即所谓的肺部微生物组（lung microbiome）。这种微生物组的确切功能在以前几乎没有被研究过。

在一项新的研究中，由德国哥廷根大学学医学中心神经免疫学与多发性硬化症研究所的Alexander Flügel教授和Francesca Odoardi教授领导的一个研究团队发现肺部微生物组与大脑之间存在密切关系。他们发现，肺部微生物组能调节小胶质细胞---大脑的免疫细胞---的活性。这个新确定的肺-脑轴（lung-brain axis）对疾病过程具有重要意义：肺部微生物组的确切组成决定了在大脑中发生自身免疫性炎症的易感性，如在多发性硬化症中发生的那样。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“The lung microbiome regulates brain autoimmunity”。

这项新的研究指出了肺部和大脑之间新的、意想不到的功能联系。这种联系是由当地的肺部微生物组调节的，它显然在不断地向小胶质细胞---大脑的“免疫细胞”---发出信号。论文第一作者、哥廷根大学学医学中心神经免疫学与多发性硬化症研究所的博士后研究员Leon Hosang博士说，“小胶质细胞根据这些微生物信号调整它们自身的免疫反应能力，因此可以对即将到来的威胁做出快速反应。”Odoardi教授解释说，“因此，肺部微生物组可以被看作是敏感的脑组织的早期预警系统。”这可能对我们的健康产生影响：肺部感染、治疗性操作（抗生素治疗）、污染和气候变化都会对肺部微生物组产生影响，从而影响大脑的免疫反应性。

协同作用是罕见的，并且高度依赖于背景。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04437-2。

【4】Nature：发现潜在治疗乳腺癌、结肠癌和胰腺癌的新型药物组合

doi：10.1038/s41586-022-04437-2

在一项新的研究中，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所等研究机构的研究人员利用系统性的药物测试和遗传学分析构建了世界上最大的新型资源，发现了潜在治疗乳腺癌、结肠癌和胰腺癌的新型药物组合，以供进一步研究。他们的分析突出了多种药物组合，它们可能是某些类型难治性癌症的有效疗法。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Effective drug combinations in breast， colon and pancreatic cancer cells”。

这篇论文还将生物标志物联系起来，这些生物标志物可能用于识别将从这些突出的药物组合中受益的患者，以确保它们被以最有效的方式使用。这种可免费获得的资源开始确定特定分子背景下的癌症药物组合如何共同发挥作用，目的是避免抗药性，最大限度地减少毒副作用，并为一些最难治疗的癌症找到新的治疗方法。

这些作者希望其他科学家们能够利用这一资源来协助组合疗法的未来临床开发。这项新的研究扩展了“癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map）”，该图谱旨在系统性地识别癌细胞的弱点，以推动新疗法的开发。

【5】Nature：重新设计的Cas9版本可让基因编辑更安全

doi：10.1038/s41586-022-04470-1

在人类身上使用基于CRISPR的基因编辑所面临的巨大挑战之一是这种分子机器有时会对宿主基因组的不正确位点进行修改，这就造成了一种可能性，即试图修复基因组中一个位点的基因突变可能会意外地在另一个位点产生危险的新突变。

但是如今，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校的研究人员对一种广泛使用的基于CRISPR的基因编辑工具中的一个关键组件---Cas9---进行重新设计，使得它靶向错误的DNA片段的可能性降低数千倍，同时保持与原始的Cas9版本一样的效率，使得它可能更加安全。相关研究结果于2022年3月2日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Structural basis for mismatch surveillance by CRISPR–Cas9”。论文通讯作者为德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学教授Kenneth Johnson和德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学助理教授David Taylor。论文第一作者是博士后Jack Bravo和Mu-Sen Liu。

Johnson说，“就CRISPR/Cas系统在基因编辑中的广泛应用而言，这真地可能会引发变革。”其他实验室已经重新设计了Cas9以减少脱靶相互作用，但到目前为止，所有这些版本都是通过牺牲速度来提高准确性。在这项新的研究中，这些作者开发的Cas9新版本---SuperFi-Cas9---切割脱靶位点的可能性降低了4000倍，但与天然的Cas9一样快。Bravo说，你可以把实验室生成的不同版本的Cas9想象成不同型号的自驾车。大多数模型确实很安全，但它们的最高速度为每小时10英里。

【6】Nature：肥胖或会改变肝脏细胞的分子架构 修复这种结构或能逆转人类多种代谢性疾病的发生

doi：10.1038/s41586-022-04488-5

细胞能通过将代谢过程划分到细胞器中从而显示出复杂的细胞内组织，然而这些结构在原始组织背景下的分辨率以及其功能性后果研究人员并不是非常清楚；近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Regulation of liver subcellular architecture controls metabolic homeostasis”的研究报告中，来自哈佛大学陈曾熙公共卫生学院等机构的科学家们通过研究发现，细胞或会利用其分子架构来调节其代谢功能，并修复疾病细胞的架构成为更健康的状况，从而帮助修复细胞的自身代谢。

研究者Gokhan Hotamisligil说道，包括肥胖、糖尿病、心血管疾病和肝脏疾病在内的多种慢性代谢性疾病是全球人群所面临的最大的公共卫生问题，我们所发现的基本调节性机制或能被用来评估个体对疾病状态（比如肥胖症等）的敏感性或耐受性，并能确定诸如饮食、营养或禁食等状态如何减少、消除或加剧这些疾病状态；文章中，研究人员提出了一系列靶向作用这种分子架构的治疗性策略，类似于修复一栋有问题的建筑或预防其恶化。

这项研究中，研究人员比较了来自健康瘦弱小鼠的肝脏样本和肥胖脂肪肝小鼠机体的样本，并利用多种计算平台（包括人工智能、机器学习、深度学习和神经网络），以及使用增强型聚焦离子束扫描电子显微镜的高分辨率成像技术进行研究，随后研究人员产生了细胞中这些称之为细胞器的特殊结构的三维重建结构，并对来自瘦弱和肥胖小鼠样本中的肝脏细胞的细胞器架构和组织进行了比较分析，通过这些分析，研究人员发现，肥胖会导致亚细胞分子架构发生剧烈改变，尤其是内质网，其是参与细胞中蛋白质和脂质形成以及塑造的关键细胞器。

白色念珠菌在肠道中定殖在稳态期间不引起自发性结肠炎，也不加重右旋糖酐硫酸钠（dextran sulfate sodium）诱导的结肠炎。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04502-w。

【7】Nature：肠道中产生念珠菌素的白色念珠菌可导致炎症性肠病

doi：10.1038/s41586-022-04502-w

在一项新的研究中，来自美国威尔康乃尔医学院的研究人员发现人类肠道内的白色念珠菌菌株彼此不同，就像携带它们的人类一样，而且一些白色念珠菌菌株可能会损害炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）患者的肠道。这些研究结果表明，未来有可能为患者量身定制治疗方法。相关研究结果于2022年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Immune regulation by fungal strain diversity in inflammatory bowel disease”。

溃疡性结肠炎是一种慢性、复发性和可缓解的结肠和直肠炎症，与克罗恩病一起是IBD的两种主要形式。这些作者使用了一系列技术来研究患有或不患有溃疡性结肠炎的人的结肠中的念珠菌菌株或遗传变体。他们发现某些菌株，他们称之为“高损伤性”菌株，产生一种损害免疫细胞的叫做念珠菌素（candidalysin）的强效毒素。

论文通讯作者、威尔康乃尔医学院吉尔罗伯茨炎症性肠病研究所研究员Iliyan Iliev博士说，“此类菌株在从患者的肠道中移除时保留了它们的‘高损伤’特性，并且在小鼠体内定植时触发了促炎性免疫，从而再现了某些疾病特征。”在美国，IBD影响了大约310万人，并会大大损害患者的生活质量。这类患者依赖少数可用的治疗方法，但治疗方法可能并不总是有效的。这项新的研究提出了常用的治疗方法类固醇可能不起作用的一个原因：用这种药物治疗小鼠以抑制肠道炎症在存在“高损伤性”白色念珠菌菌株的情况下失败了。

【8】Nature：构建出人类和小鼠白色脂肪组织的细胞类型图谱

doi：10.1038/s41586-022-04518-2

曾经被认为是惰性的白色脂肪组织，现在被认为是动态的，在广泛的生物过程和代谢过程中发挥着交互作用。饮食和能量消耗可以使白色脂肪组织的生理学、行为和细胞构成发生巨大变化，而这些变化又与包括2型糖尿病在内的代谢性疾病有关。

如今，在一项新的研究中，来自美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的研究人员构建出人类和小鼠白色脂肪组织中存在的细胞类型图谱，使他们能够以前所未有的细节来观察脂肪组织的组成。他们的研究描述了新的脂肪细胞亚群，并将特定的细胞类型与代谢性疾病的风险增加联系起来。这些研究结果为未来探索体重、代谢和疾病的复杂原因奠定了基础。相关研究结果于2022年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A single-cell atlas of human and mouse white adipose tissue”。

论文通讯作者、BIDMC内分泌、糖尿病与代谢科主任Evan D. Rosen博士说，“我们为在不同体重的人的白色脂肪组织中的细胞类型之间的全面互动提供了初步图谱。我们的首个数据集提供了丰富的资源，以确定其他疾病相关的细胞类型，并更好地解释与代谢疾病相关的遗传研究。”Rosen及其同事们在取自不同体重的男性和女性的脂肪组织中确定了细胞类型。因为脂肪组织可以有不同的特性，这取决于在身体中的位置，他们为位于皮肤下的脂肪（皮下脂肪）以及体腔内的脂肪（内脏脂肪）构建出图谱。他们能够证实脂肪组织的组成在这些部位之间是不同的，而且在肥胖症中也有很大的变化。其中最引人注目的发现是发现了人类白色脂肪细胞的新亚型，其中的一些新亚型与2型糖尿病等疾病有关。

【9】Nature：重大突破！我国科学家领衔在世界上首次将人类多能性干细胞转化为8细胞阶段全能性胚胎样细胞

doi：10.1038/s41586-022-04625-0

在一项新的研究中，来自中国科学院和深圳华大基因研究院等研究机构的研究人员在世界上首次宣布发现了一种无转基因、快速和可控的方法，将人类多能性干细胞转化为真正的8细胞阶段全能性胚胎样细胞（8-cell totipotent embryo-like cell），这就为器官再生和合成生物学的进步铺平了道路。相关研究结果于2022年3月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rolling back of human pluripotent stem cells to an 8-cell embryo-like stage”。

这些作者利用华大基因研究院的先进单细胞测序技术来协助将人类多能性干细胞---早期胚胎细胞的“成体”版本---转化为一种更“年幼的”细胞版本，即8细胞阶段全能性胚胎样细胞。这些8细胞阶段全能性胚胎样细胞重现了人类合子基因组的激活，并保留所有具有发育潜力的细胞谱系。这些8细胞阶段全能性胚胎样细胞将来可能能够用于再生医学，以使已经生病的人类器官再生，减少世界对器官捐赠的依赖。它们还可以用来产生人工囊胚或类囊胚。此外，它们将有助于研究人类胚胎发育，帮助治疗与发育有关的早期疾病，还能防止怀孕失败。

虽然这种将多能性干细胞转化为囊胚内的内细胞团样细胞（inner cell mass-like cell）的技术已经存在了一段时间，但是这项研究是科学家们首次建立了让多能性干细胞返回到与8细胞胚胎相匹配的人类发育周期中真正的早期阶段的方法，这将有助于扩大对人类早期胚胎发育的了解。最重要的是，这些作者随后能够证实经过转化后产生的8细胞阶段全能性胚胎样细胞能够在体内产生胎盘细胞---这是世界上第一次做到这一点。

苯丙氨酸替代物出现在癌细胞表面上并激活T细胞。

图片来源：Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04499-2。

【10】Nature：揭示癌细胞可以用苯丙氨酸替代物替换短缺的色氨酸

doi：10.1038/s41586-022-04499-2

在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所、瑞士洛桑大学、挪威奥斯陆大学和美国德克萨斯大学的研究人员发现一些癌细胞能够通过进行密码子重新分配产生苯丙氨酸“替代物”来弥补色氨酸的损失。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Tryptophan depletion results in tryptophan-to-phenylalanine substitutants”。

在这篇论文中，这些作者描述了他们如何通过对癌细胞进行基因改造来协助识别色氨酸到苯丙氨酸的密码子重新分配，以及他们在这样做时取得了令人吃惊的发现。爱尔兰国立科克大学的Pavel Baranov和John Atkins斯在同期Nature期刊上针对这项新的研究发表了一篇标题为“Immune cells alter genetic decoding in cancer”的评论类型文章，概述了这些作者所开展的研究工作。

先前的研究已表明在某些类型的癌症中，肿瘤附近的T细胞会分泌γ干扰素（IFN-γ），作为对抗肿瘤生长的一种手段。作为回应，癌细胞开始表达一种需要使用色氨酸的酶。但这样做会导致癌细胞中的色氨酸水平耗尽，这对癌细胞来说是个问题，因为人体无法生产色氨酸，而细胞需要色氨酸，因为它用于蛋白的生物合成。在这项新的研究中，这些作者发现，在这种情况下，癌细胞会进行密码子重新分配，允许产生苯丙氨酸替代物，这反过来又会接管癌细胞生存所需的蛋白的合成。（生物谷Bioon.com）

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