《自然》：165万脑细胞大分析！科学家找到驱动阿尔茨海默病和认知障碍的两个关键细胞亚群

近期，哥伦比亚大学欧文医学中心、拉什大学医学中心科研团队在《自然》杂志发表论文，研究者们分析了来自437名老人的165万个脑细胞，建立了前额叶皮层的衰老细胞图谱，寻找到了两个关键的小胶质细胞亚群。其一驱动β淀粉样蛋白（Aβ）病，其二介导Aβ对tau病理的影响。此外，研究者还发现了一个介导tau对认知能力影响的星形胶质细胞亚群。

当然，这些特殊的亚群并不能单独决定大脑的衰老轨迹，也要依赖多种细胞之间的协同作用。

论文题图

研究使用的数据来自宗教秩序研究和垃什记忆与衰老项目（ROSMAP），这是两项关注大脑与认知相关表征的前瞻性研究，参与者在入组时没有痴呆，定期进行神经心理学评估，脑样本留存并有相应的结构化神经病理学特征评估数据。

研究者收集了来自437名参与者的1649672个背外侧前额叶皮层（DLPFC/BA9）细胞，通过单细胞测序建立了相应的RNA图谱数据集。

参与者平均死亡年龄为89.1岁，67.3%为女性。参与者中有62.4%符合AD病理诊断（NIA Reagan标准），36.3%被诊断为AD痴呆，26%在死亡时存在轻度认知障碍（MCI）。

依照测序结果对细胞类型进行分类，共可分成95个亚群。研究者发现，在不同个体之间，主要细胞类型的占比基本一致。

小胶质细胞可分为16个亚群，增生性亚群（Mic.1）、以CX3CR1表达为特征的监视性亚群（Mic.2-5）、以TMEM163表达为特征的反应性亚群（Mic.6-8）、以FLT1表达为特征的氧化还原亚群（Mic.9-10）、应激反应亚群（Mic.11）、以IFI6表达为特征的干扰素反应亚群（Mic.14）、炎症反应亚群（Mic.15）、SERPING1亚群（Mic.16）。

Mic.12和Mic.13是两个脂质相关亚群，它们均表达AD风险基因APOE和GPNMB。Mic.13还表达高水平的SPP1和TREM2。这两组细胞也富集人类Aβ相关小胶质细胞特征。

小胶质细胞分类

类似的，星形胶质细胞也可分为10个亚群，稳态样亚群（Ast.1-2）、增强-线粒体自噬/翻译亚群（Ast.3）、反应性亚群（Ast.4）、干扰素应答亚群（Ast.7）、应激反应亚群（Ast.8-10）。

Ast.10与其他研究中人类AD相关星形胶质细胞有关。

星形胶质细胞分类

此外，研究者还确定了12个成熟少突胶质细胞亚群（Oli），16个兴奋性神经元亚群，16个抑制性神经元亚群，并匹配了血管相关细胞。

为了寻找其中与AD相关的细胞亚群，研究者将新皮质相关Aβ负荷、tau负荷及死亡前认知衰退率作为三个定量特征进行分析。

结果显示，Mic.12和Mic.13表现出了与Aβ和tau负荷的最强的关联性，在认知能力下降率较高的个体中，Mic.13的比例也较高。Ast.10与tau负担更高和认知能力下降更快有关。

研究者尝试建立了AD的级联模型，用于分析这些细胞亚群在AD进展不同阶段的作用。根据分析结果，研究者认为，Mic.12和Mic.13在AD蛋白病变中存在因果作用。

简单总结，就是在AD进展的早期阶段，出现了稳态细胞群落的减少和Mic.12的增加，这直接导致了Aβ病理的积累；随后，Mic.13介导了Aβ沉积对tau病变的促进作用。

tau病变的累积与认知能力下降关系密切，这一过程中Ast.10发挥了重要作用，同时Oli.7、Ast.9、Mic.11等细胞亚群也有所增加，并出现了多种应激反应基因表达的上调，这强调了在AD病理进展中多细胞类型的协同作用。

研究者认为，Mic.12是一个很好的AD预防靶点，可以进一步细化Aβ治疗的靶点。此外，Mic.13和Ast.10则与认知障碍和痴呆存在明确的联系，为预防AD的症状表现提供了新的干预途径。