2019年6月28日Science期刊精华
来源：本站原创 2019-07-16 06:27
2019年7月16日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年6月28日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。图片来自Science期刊。1.Science：揭示哺乳动物卵母细胞中的非中心体纺锤体组装机制doi:10.1126/science.aat9557哺乳动物胚胎经常异常发育，从而导致流产和遗传性疾病，如唐氏综合症。胚胎发育异常的主要原因是卵子减数分裂过
2019年7月16日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2019年6月28日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：揭示哺乳动物卵母细胞中的非中心体纺锤体组装机制
doi:10.1126/science.aat9557
哺乳动物胚胎经常异常发育，从而导致流产和遗传性疾病，如唐氏综合症。胚胎发育异常的主要原因是卵子减数分裂过程中的染色体分离错误。与体细胞和雄性生殖细胞不同的是，卵子通过一种缺乏中心体的特化微管纺锤体分离染色体。典型的中心体由一对被中心粒周围材料包围的中心粒组成，并且是中心体纺锤体（centrosomal spindle）的主要微管组织中心。人们对哺乳动物卵子中的非中心体纺锤体（acentrosomal spindle）是如何组装的知之甚少。
尽管缺乏中心体，但哺乳动物卵子表达许多中心体蛋白。在一项新的研究中，德国研究人员着重系统性地探究了这些中心体蛋白如何定位到非中心体纺锤体，以便组装哺乳动物卵子中的微管。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes”。
这些研究人员通过在活的和固定的小鼠卵子中联合使用高分辨率显微镜分析了70种中心体和纺锤体相关蛋白的定位。出乎意料的是，这些蛋白中的19种定位于一种纺锤体结构域（spindle domain），这种结构域渗透到纺锤体的大片区域并形成突出的球形突起。这些突起是动态的，彼此融合在一起，并且向外延伸远远超出纺锤体极。这种结构域包括中心体蛋白（AKAP450，CEP170和KIZ），中心粒卫星蛋白（CEP72，PCM1和LRRC36），负端结合蛋白（CAMSAP3和KANSL3），动力蛋白相关蛋白（HOOK3，NDE1，NDEL1和SPDL1）和控制微管成核和稳定性的蛋白（CHC17，chTOG，GTSE1，HAUS6，MCAK，MYO10和TACC3）。位于这种结构域内的蛋白是动态的，能够在整个纺锤体区域中快速地重新分布。通过开展体外和体内测定，他们发现这种结构域通过相分离形成并且表现类似于液体。因此，他们将它称为液体状减数分裂纺锤体结构域（liquid-like meiotic spindle domain, LISD）。LISD也存在于牛、羊和猪卵子的纺锤体中，因而是广泛保守的。许多LISD蛋白已在有丝分裂中得到广泛研究，但是在体细胞中还没有报道类似的结构，这表明LISD可能是卵母细胞中的非中心体纺锤体所独有的。
LISD的组装由具有调节作用的激酶极光A（kinase aurora A）控制并且依赖于激酶极光A的底物TACC3以及网格蛋白重链CHC17，CHC17与TACC3一起结合到微管上。通过不同方式破坏LISD将这种结构域内的微管调节因子释放到细胞质中并导致严重的纺锤体缺陷。纺锤体变得更小且更不稳定，需要较长时间才能分离染色体。微管生长速率显著下降，它们的总周转率显著增加。与染色体着丝点（着丝粒丝）结合的微管以及在纺锤体中央区（极间微管）中以反平行方式重叠的微管都出现严重的缺失。总之，这些数据证实LISD是微管高效组装和形成稳定的非中心体纺锤体所必需的。
2.Science：高脂肪饮食的危害！它减少抑制暴饮暴食的脑细胞的活性，从而导致肥胖发生
doi:10.1126/science.aax1184; doi:10.1126/science.aay0204
在一项新的研究中，来自美国、瑞典和英国的研究人员发现在给小鼠喂食高脂肪饮食后，参与抑制暴饮暴食的某些脑细胞变得不那么活跃了。相关研究结果发表在2019年6月28日的Science期刊上，论文标题为“Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding”。在这篇论文中，他们描述利用过度喂养的试验用小鼠开展的实验以及他们从中学到了什么。加拿大卡尔加里大学的Stephanie Borgland针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Releasing the brake on eating”的评论类型的文章。
大多数肥胖的人都知道，他们对高脂肪食物吃得越多，就越难以停止。在这项新的研究中，这些研究人员可能发现了部分原因。在他们的实验中，他们在试验用小鼠的头骨上切开了洞，并用微小的窗户堵住它们，以便使用特殊的显微镜观察大脑中的神经元。他们随后给这些小鼠喂食高脂肪饮食，并观察它们慢慢变得肥胖。
鉴于之前的研究已表明作为大脑一部分的外侧下丘脑（lateral hypothalamus）参与调节饥饿，这些研究人员特别关注外侧下丘脑中的大脑活动。更具体地说，下丘脑外侧中的谷氨酸能神经细胞参与抑制饥饿。它们的职责就是告诉小鼠吃了足够的食物。在这些细胞遭遇功能障碍的实验中，这些小鼠变成暴食者。但到目前为止，还不清楚在小鼠变成暴食者的情况下，这些细胞如何在它们的“开启”状态下作出表现。
这些研究人员报道，仅在高脂肪饮食方案持续两周后，这些小鼠中的谷氨酸能神经细胞在自发行为期间和在给予一口糖水时均变得不那么活跃。他们进一步报道，随着这些小鼠在12周的时间里摄入高脂肪脂肪，这些细胞活动的减少仍在继续。Borgland解释道，高脂肪饮食消除了对暴食的天然抑制，从而导致肥胖的发生。
3.Science：打破传统！癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长！
doi:10.1126/science.aaw2872; doi:10.1126/science.aax9108
麻省总医院(MGH)癌症中心研究人员的一项研究发现，特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中，但与通常的假设相反的是，这一事实可能并不意味着该突变驱动了癌症的发展和进展。他们发表在《Science》杂志上的文章描述了DNA单链如何以所谓的"发夹"结构折叠起来，对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但是，这些突变"热点"中的许多发生在与癌症完全无关的基因中，包括基因组的许多非编码区域。
虽然已知很多关于小规模的组织结构或细胞核中DNA的大结构如何影响基因突变的模式的信息，但相对很少有人知道"中尺度"DNA结构对基因突变的影响。此前，其他研究人员对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点进行了研究，发现了DNA"回文"，即突变一侧的特定序列在另一侧反向重复，这表明了存在茎环发夹结构。
MGH团队分析了来自癌症基因组图谱和其他来源的数据，重点关注了这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变，APOBEC蛋白家族的功能之一是通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。众所周知，许多类型的癌症细胞都能激活APOBEC酶。与其他癌症相关的突变不同，APOBEC酶会优先在基因组的特定区域积累。
他们的实验显示，APOBEC3A酶通常会使位于发夹环末端的胞嘧啶碱基发生突变，将它们转化为尿嘧啶，即使在与癌症几乎或没有关联的基因中也是如此。相比之下，已知驱动基因中反复发生的与APOBEC3A相关的突变发生在基因组中的普通位点，而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点。这表明，驱动突变虽然可能难以产生，但确实给癌细胞带来了生存优势；这就是为什么它们经常出现在癌症患者身上。
4.Science：揭示巨噬细胞中的抗生素药物库
doi:10.1126/science.aat9689; doi:10.1126/science.aay0211
来自弗朗西斯-克里克研究所(Francis Crick Institute)的Greenwood等人开发了一种方法来可视化感染结核杆菌的人类巨噬细胞中的抗生素。他们发现抗结核药物贝达奎林在宿主脂滴中积累。脂滴似乎是一个抗生素蓄水池，可以在宿主消耗脂质的过程中转移到细菌。事实上，宿主脂滴含量的改变影响了贝达奎林对细胞内杆菌的抗结核活性。
由细胞内病原体结核分枝杆菌引起的结核病仍然是世界上最致命的传染病。化疗灭菌需要至少6个月的多药物治疗。在受感染的宿主细胞中很难观察到抗生素的亚细胞定位，这意味着目前还不清楚抗生素是否能穿透细胞中所有含有分枝杆菌的细胞间隔。
为此，Greenwood等人结合相关的光、电子和离子显微镜技术，以亚微米分辨率成像被感染的人类巨噬细胞中贝他奎林的分布。贝他奎林主要在宿主细胞脂滴中积累，但在不同的细胞内腔的内分枝杆菌中积累不均一。此外，脂滴并没有隔离抗生素，而是形成了一个可转移的蓄水池，增强了抗菌效果。因此，在抗菌治疗期间，强脂质结合促进宿主细胞器向细胞内目标物的药物转运。
5.Science：人类海马体中非空间任务状态的按序重放
doi:10.1126/science.aaw5181
大鼠和小鼠中的电生理学记录显示特定的海马体神经元活动模式在休息或睡眠期间依次被重新激活。即便在非空间任务（比如作出决策）中，人类海马体是否也会重放活动序列？ Schuck和Niv在学习决策任务后研究了受试者的功能性磁共振成像信号。 当人们休息时，海马体中活动模式的重放反映了先前任务状态序列的顺序。因此，海马体依次重新激活可能参与人类的决策过程。
6.Science：应重新考虑初级视觉皮质功能
doi:10.1126/science.aaw5868
了解颜色在大脑中的编码方式是视觉研究的核心。目前的主导模型表明在灵长类动物的初级视觉皮层中颜色和方向是分别被提取的。这些特征被认为是由位于不同皮质柱中的神经元代表，这些神经元分别投射到更高的视觉区域以进行进一步处理。通过以猕猴作为研究对象，Garg等人使用了具有单神经元分辨率的双光子钙成像对数千个神经元进行记录。将近一半的采样的色调选择性神经元对等亮度彩色刺激的反应强于全对比消色刺激。大多数偏好强色彩的神经元也是方向选择性的。因此，在视觉处理的最早阶段，对方向和颜色的处理被结合起来，这对现有的模型提出了挑战。
7.Science：揭示一种细胞内正变构调节剂调节β2AR机制
doi:10.1126/science.aaw8981
许多药物发现工作集中在G蛋白偶联受体（GPCR），即一类调节许多生理过程的受体。 一个范例是β2-肾上腺素能受体（β2AR），阻断剂和激动剂靶向这种受体以便治疗心血管疾病和呼吸系统疾病。大多数GPCR药物靶向初级（正构）配体结合位点，但是对变构位点的结合可调节活化。鉴于这些变构位点不太保守，因此它们可能被特异性地靶向。Liu等人报道了β2AR与一种正构激动剂（orthosteric agonist）和一种增加受体活性的正变构调节剂结合在一起时的晶体结构。这种结构指出了为何这种正变构调节剂选择性作用于β2AR而不是作用于密切相关的β1AR。此外，这种结构揭示出这种正变构调节剂通过增强正构激动剂结合和让这种受体的活性构象保持稳定来发挥作用。
8.Science：在细胞分化期间，对基因表达的动态调节
doi:10.1126/science.aaw0040
遗传变异驱动人类表型谱，但在某些情况下与病理状况有关。Strober等人着手探索遗传多样性如何随时间的推移调节细胞分化中的基因表达。 他们在分化为心肌细胞的16个时间点上利用来自19名约鲁巴人（Yoruban）的诱导性多能干细胞系研究了与基因表达相关的遗传变异，即表达数量性状基因座（eQTL）。他们鉴定出数百个发育阶段特定的eQTL。因此，遗传变异的影响取决于所观察的发育背景或组织。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：揭示哺乳动物卵母细胞中的非中心体纺锤体组装机制
doi:10.1126/science.aat9557
哺乳动物胚胎经常异常发育，从而导致流产和遗传性疾病，如唐氏综合症。胚胎发育异常的主要原因是卵子减数分裂过程中的染色体分离错误。与体细胞和雄性生殖细胞不同的是，卵子通过一种缺乏中心体的特化微管纺锤体分离染色体。典型的中心体由一对被中心粒周围材料包围的中心粒组成，并且是中心体纺锤体（centrosomal spindle）的主要微管组织中心。人们对哺乳动物卵子中的非中心体纺锤体（acentrosomal spindle）是如何组装的知之甚少。
尽管缺乏中心体，但哺乳动物卵子表达许多中心体蛋白。在一项新的研究中，德国研究人员着重系统性地探究了这些中心体蛋白如何定位到非中心体纺锤体，以便组装哺乳动物卵子中的微管。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“A liquid-like spindle domain promotes acentrosomal spindle assembly in mammalian oocytes”。
这些研究人员通过在活的和固定的小鼠卵子中联合使用高分辨率显微镜分析了70种中心体和纺锤体相关蛋白的定位。出乎意料的是，这些蛋白中的19种定位于一种纺锤体结构域（spindle domain），这种结构域渗透到纺锤体的大片区域并形成突出的球形突起。这些突起是动态的，彼此融合在一起，并且向外延伸远远超出纺锤体极。这种结构域包括中心体蛋白（AKAP450，CEP170和KIZ），中心粒卫星蛋白（CEP72，PCM1和LRRC36），负端结合蛋白（CAMSAP3和KANSL3），动力蛋白相关蛋白（HOOK3，NDE1，NDEL1和SPDL1）和控制微管成核和稳定性的蛋白（CHC17，chTOG，GTSE1，HAUS6，MCAK，MYO10和TACC3）。位于这种结构域内的蛋白是动态的，能够在整个纺锤体区域中快速地重新分布。通过开展体外和体内测定，他们发现这种结构域通过相分离形成并且表现类似于液体。因此，他们将它称为液体状减数分裂纺锤体结构域（liquid-like meiotic spindle domain, LISD）。LISD也存在于牛、羊和猪卵子的纺锤体中，因而是广泛保守的。许多LISD蛋白已在有丝分裂中得到广泛研究，但是在体细胞中还没有报道类似的结构，这表明LISD可能是卵母细胞中的非中心体纺锤体所独有的。
LISD的组装由具有调节作用的激酶极光A（kinase aurora A）控制并且依赖于激酶极光A的底物TACC3以及网格蛋白重链CHC17，CHC17与TACC3一起结合到微管上。通过不同方式破坏LISD将这种结构域内的微管调节因子释放到细胞质中并导致严重的纺锤体缺陷。纺锤体变得更小且更不稳定，需要较长时间才能分离染色体。微管生长速率显著下降，它们的总周转率显著增加。与染色体着丝点（着丝粒丝）结合的微管以及在纺锤体中央区（极间微管）中以反平行方式重叠的微管都出现严重的缺失。总之，这些数据证实LISD是微管高效组装和形成稳定的非中心体纺锤体所必需的。
2.Science：高脂肪饮食的危害！它减少抑制暴饮暴食的脑细胞的活性，从而导致肥胖发生
doi:10.1126/science.aax1184; doi:10.1126/science.aay0204
在一项新的研究中，来自美国、瑞典和英国的研究人员发现在给小鼠喂食高脂肪饮食后，参与抑制暴饮暴食的某些脑细胞变得不那么活跃了。相关研究结果发表在2019年6月28日的Science期刊上，论文标题为“Obesity remodels activity and transcriptional state of a lateral hypothalamic brake on feeding”。在这篇论文中，他们描述利用过度喂养的试验用小鼠开展的实验以及他们从中学到了什么。加拿大卡尔加里大学的Stephanie Borgland针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Releasing the brake on eating”的评论类型的文章。
大多数肥胖的人都知道，他们对高脂肪食物吃得越多，就越难以停止。在这项新的研究中，这些研究人员可能发现了部分原因。在他们的实验中，他们在试验用小鼠的头骨上切开了洞，并用微小的窗户堵住它们，以便使用特殊的显微镜观察大脑中的神经元。他们随后给这些小鼠喂食高脂肪饮食，并观察它们慢慢变得肥胖。
鉴于之前的研究已表明作为大脑一部分的外侧下丘脑（lateral hypothalamus）参与调节饥饿，这些研究人员特别关注外侧下丘脑中的大脑活动。更具体地说，下丘脑外侧中的谷氨酸能神经细胞参与抑制饥饿。它们的职责就是告诉小鼠吃了足够的食物。在这些细胞遭遇功能障碍的实验中，这些小鼠变成暴食者。但到目前为止，还不清楚在小鼠变成暴食者的情况下，这些细胞如何在它们的“开启”状态下作出表现。
这些研究人员报道，仅在高脂肪饮食方案持续两周后，这些小鼠中的谷氨酸能神经细胞在自发行为期间和在给予一口糖水时均变得不那么活跃。他们进一步报道，随着这些小鼠在12周的时间里摄入高脂肪脂肪，这些细胞活动的减少仍在继续。Borgland解释道，高脂肪饮食消除了对暴食的天然抑制，从而导致肥胖的发生。
3.Science：打破传统！癌症基因组中的突变“热点”不一定会推动癌症的生长！
doi:10.1126/science.aaw2872; doi:10.1126/science.aax9108
麻省总医院(MGH)癌症中心研究人员的一项研究发现，特定的基因突变经常出现在特定的肿瘤中，但与通常的假设相反的是，这一事实可能并不意味着该突变驱动了癌症的发展和进展。他们发表在《Science》杂志上的文章描述了DNA单链如何以所谓的"发夹"结构折叠起来，对许多癌症中表达的基因编辑酶的突变高度敏感。但是，这些突变"热点"中的许多发生在与癌症完全无关的基因中，包括基因组的许多非编码区域。
虽然已知很多关于小规模的组织结构或细胞核中DNA的大结构如何影响基因突变的模式的信息，但相对很少有人知道"中尺度"DNA结构对基因突变的影响。此前，其他研究人员对与APOBEC酶相关的乳腺癌突变热点进行了研究，发现了DNA"回文"，即突变一侧的特定序列在另一侧反向重复，这表明了存在茎环发夹结构。
MGH团队分析了来自癌症基因组图谱和其他来源的数据，重点关注了这种中尺度结构对突变频率和复发的潜在影响。他们专门研究了与APOBEC蛋白家族相关的突变，APOBEC蛋白家族的功能之一是通过改变病毒基因组来帮助抵御进入细胞的病毒。众所周知，许多类型的癌症细胞都能激活APOBEC酶。与其他癌症相关的突变不同，APOBEC酶会优先在基因组的特定区域积累。
他们的实验显示，APOBEC3A酶通常会使位于发夹环末端的胞嘧啶碱基发生突变，将它们转化为尿嘧啶，即使在与癌症几乎或没有关联的基因中也是如此。相比之下，已知驱动基因中反复发生的与APOBEC3A相关的突变发生在基因组中的普通位点，而不是APOBEC3A特别容易突变的特殊发夹位点。这表明，驱动突变虽然可能难以产生，但确实给癌细胞带来了生存优势；这就是为什么它们经常出现在癌症患者身上。
4.Science：揭示巨噬细胞中的抗生素药物库
doi:10.1126/science.aat9689; doi:10.1126/science.aay0211
来自弗朗西斯-克里克研究所(Francis Crick Institute)的Greenwood等人开发了一种方法来可视化感染结核杆菌的人类巨噬细胞中的抗生素。他们发现抗结核药物贝达奎林在宿主脂滴中积累。脂滴似乎是一个抗生素蓄水池，可以在宿主消耗脂质的过程中转移到细菌。事实上，宿主脂滴含量的改变影响了贝达奎林对细胞内杆菌的抗结核活性。
由细胞内病原体结核分枝杆菌引起的结核病仍然是世界上最致命的传染病。化疗灭菌需要至少6个月的多药物治疗。在受感染的宿主细胞中很难观察到抗生素的亚细胞定位，这意味着目前还不清楚抗生素是否能穿透细胞中所有含有分枝杆菌的细胞间隔。
为此，Greenwood等人结合相关的光、电子和离子显微镜技术，以亚微米分辨率成像被感染的人类巨噬细胞中贝他奎林的分布。贝他奎林主要在宿主细胞脂滴中积累，但在不同的细胞内腔的内分枝杆菌中积累不均一。此外，脂滴并没有隔离抗生素，而是形成了一个可转移的蓄水池，增强了抗菌效果。因此，在抗菌治疗期间，强脂质结合促进宿主细胞器向细胞内目标物的药物转运。
5.Science：人类海马体中非空间任务状态的按序重放
doi:10.1126/science.aaw5181
大鼠和小鼠中的电生理学记录显示特定的海马体神经元活动模式在休息或睡眠期间依次被重新激活。即便在非空间任务（比如作出决策）中，人类海马体是否也会重放活动序列？ Schuck和Niv在学习决策任务后研究了受试者的功能性磁共振成像信号。 当人们休息时，海马体中活动模式的重放反映了先前任务状态序列的顺序。因此，海马体依次重新激活可能参与人类的决策过程。
6.Science：应重新考虑初级视觉皮质功能
doi:10.1126/science.aaw5868
了解颜色在大脑中的编码方式是视觉研究的核心。目前的主导模型表明在灵长类动物的初级视觉皮层中颜色和方向是分别被提取的。这些特征被认为是由位于不同皮质柱中的神经元代表，这些神经元分别投射到更高的视觉区域以进行进一步处理。通过以猕猴作为研究对象，Garg等人使用了具有单神经元分辨率的双光子钙成像对数千个神经元进行记录。将近一半的采样的色调选择性神经元对等亮度彩色刺激的反应强于全对比消色刺激。大多数偏好强色彩的神经元也是方向选择性的。因此，在视觉处理的最早阶段，对方向和颜色的处理被结合起来，这对现有的模型提出了挑战。
7.Science：揭示一种细胞内正变构调节剂调节β2AR机制
doi:10.1126/science.aaw8981
许多药物发现工作集中在G蛋白偶联受体（GPCR），即一类调节许多生理过程的受体。 一个范例是β2-肾上腺素能受体（β2AR），阻断剂和激动剂靶向这种受体以便治疗心血管疾病和呼吸系统疾病。大多数GPCR药物靶向初级（正构）配体结合位点，但是对变构位点的结合可调节活化。鉴于这些变构位点不太保守，因此它们可能被特异性地靶向。Liu等人报道了β2AR与一种正构激动剂（orthosteric agonist）和一种增加受体活性的正变构调节剂结合在一起时的晶体结构。这种结构指出了为何这种正变构调节剂选择性作用于β2AR而不是作用于密切相关的β1AR。此外，这种结构揭示出这种正变构调节剂通过增强正构激动剂结合和让这种受体的活性构象保持稳定来发挥作用。
8.Science：在细胞分化期间，对基因表达的动态调节
doi:10.1126/science.aaw0040
遗传变异驱动人类表型谱，但在某些情况下与病理状况有关。Strober等人着手探索遗传多样性如何随时间的推移调节细胞分化中的基因表达。 他们在分化为心肌细胞的16个时间点上利用来自19名约鲁巴人（Yoruban）的诱导性多能干细胞系研究了与基因表达相关的遗传变异，即表达数量性状基因座（eQTL）。他们鉴定出数百个发育阶段特定的eQTL。因此，遗传变异的影响取决于所观察的发育背景或组织。（生物谷 Bioon.com）
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