Cell：揭示卵巢癌重要的新分子机制和生物标志物

2021年8月6日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国德克萨斯州大学西南医学中心的研究人员发现了卵巢癌的一个致命弱点，以及新的生物标志物，这些生物标志物可能指出哪些患者是潜在新疗法的最佳候选者。相关研究结果于2021年7月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers”。论文通讯作者为德克萨斯州大学西南医学中心的W. Lee Kraus博士。

Kraus说，“许多科学家们正试图通过询问为什么癌细胞会扩增一个基因，增加一种蛋白质的水平，或上调一个关键的细胞通路来寻找癌症的依赖性。这些变化给了癌症一种选择性的优势，但同时它们也可能成为一个致命的弱点---如果这些变化被阻断，就会杀死癌症或阻止其生长。”

Kraus博士和他的团队，包括论文第一作者、Kraus实验室博士后研究员Sridevi Challa博士，发现卵巢癌会大量扩增一种制造NAD+的酶：NMNAT-2。NAD+是一种叫做PARP的酶家族的底物，PARP用来自NAD+的ADP-核糖对蛋白质进行化学修饰。在这项新的研究中，Kraus团队发现作为PARP家族的一个成员，PARP-16使用NAD+来修饰核糖体，即细胞中的蛋白质合成机器。

这项研究所面临的一个挑战是，附着在蛋白质上的单个ADP-核糖基团难以检测。Kraus博士和他的团队通过开发一种由天然蛋白质结构域融合而成的合成单(ADP-核糖)检测试剂克服了这个问题，该试剂可用于检测细胞和患者样本中的ADP-核糖化蛋白质。在与由德克萨斯州大学西南医学中心的Jayanthi Lea博士及其团队的合作下，Kraus博士和他的团队使用这种单(ADP-核糖)检测试剂筛选了人类卵巢癌患者样本，以确定那些具有较低或较高水平的单(ADP-核糖)的样本。

Kraus博士说，“我们能够证实，当卵巢癌细胞中的核糖体被单（ADP-核糖）化时，这种修饰改变了它们将mRNA翻译成蛋白质的方式。卵巢癌扩增NMNAT-2，以增加PARP-16对核糖体进行单（ADP-核糖基）化所需的NAD+水平，通过允许它们微调翻译水平和防止有毒蛋白质聚集，使它们具有选择优势。但这种选择性优势也成为它们的致命弱点。它们对NMNAT-2上瘾，因此抑制或减少NMNAT-2会抑制癌细胞的生长。”

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.005。

这项研究确定了单（ADP-核糖）和NMNAT-2是卵巢癌的潜在生物标志物，这可能使临床医生确定哪些卵巢癌患者可能反应良好，哪些将不会。如果开发出阻断单（ADP-核糖基）化的PARP-16抑制剂，更多的卵巢癌患者可能会好转。

Kraus博士说，医学界在开发美国食品药品管理局（FDA）批准的PARP-1抑制剂方面取得了巨大成功，PARP-16的抑制剂也很可能出现。他说，“目前没有PARP-16抑制剂进入临床试验，但学术界和制药业的实验室正在开发靶向PARP-16的特异性和强效抑制剂。这类药物可能是治疗卵巢癌的有效疗法。”

Kraus博士是Ribon Therapeutics公司和ARase Therapeutics公司的创始人和顾问。他还是美国专利US9599606的共同持有人，该专利涉及单（ADP-核糖）检测试剂，已被许可给EMD Millipore公司并由其销售这种检测试剂。

德克萨斯州大学西南医学中心西蒙斯癌症中心主任Carlos L. Arteaga医学博士说，“Kraus博士的研究不仅仅是基础科学的巨大进步。它对临床研究人员和癌症护理从业人员都有很大的潜力，因为它显示了一种生物标志物和一种未来药物可能靶向的通路。他的实验室开发的技术帮助做出了这些发现，这表明他们是如何在他们的发现基础上取得新的突破。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sridevi Challa et al. Ribosome ADP-ribosylation inhibits translation and maintains proteostasis in cancers. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.07.005.