全球KRAS靶向疗法！安进Lumakras治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌疗效强劲：疾病控制率84%!
来源：本站原创 2022-02-16 01:51
Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，在中国被授予了“突破性治疗药物”。
2022年02月15日讯 /生物谷BIOON/ --安进（AMGEN）近日公布了1/2期CodeBreaK 100研究中靶向抗癌药Lumakras（sotorasib）治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌患者的疗效和安全性数据。数据显示，Lumakras显示出令人鼓舞且具有临床意义的抗肿瘤活性，并具有积极的获益-风险特征。
这些数据来自38例先前接受过多种方案治疗（heavily pre-treated，过度预治疗）的晚期胰腺癌患者，近80%患者接受Lumakras作为三线或多线治疗。结果显示，经中心确认的客观缓解率（ORR）为21%、疾病控制率（DCR）为84%。38例患者中，有8例经盲法独立中心审查（BICR）实现部分缓解（PR）。8例PR患者中有2例仍处于缓解。截至数据截止（2021年11月1日），中位随访16.8个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期（OS）接近7个月。该研究中没有发现新的安全信号。任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生在16例（42%）患者中，腹泻（5%）和疲劳（5%）是最常见的3级TRAE。没有发生致命或导致治疗中断的TRAE。
胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤。它是美国男性和女性癌症相关死亡的第四大原因，5年生存率约为10%。一线治疗后进展的晚期胰腺癌患者存在着很高的未满足医疗需求，美国FDA批准的二线疗法，提供的总生存期约为6个月，总缓解率（ORR）为16%。在一线和二线化疗进展后，还没有一种疗法显示出生存益处。尽管在治疗方面取得了进展，但在改善胰腺癌的诊断和治疗方面几乎没有进展。
据估计，大约90%的胰腺癌患者携带KRAS突变，其中KRAS G12C约占这些突变的1-2%。杜克大学医学院副教授、胃肠道肿瘤学家John Strickler表示：“经过几十年的研究，目前对胰腺癌患者的治疗提供的生存益处有限，说明迫切需要新的、安全和有效的治疗方案。在评估KRASG12C抑制剂对过度预治疗晚期胰腺癌的疗效和安全性的最大数据集中，Lumakras获得了21%的中心确认的缓解率和84%的疾病控制率。这对患者具有临床意义，因为这些患者一旦进入三线治疗，没有一种既定的标准疗法。”
Lumakras是一种KRASG12C抑制剂，于2021年5月获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过至少一种系统疗法、经FDA批准的检测方法证实存在KRAS G12C突变、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
值得一提的是，Lumakras是经过近40年研究后批准的第一个KRAS靶向疗法，是第一个也是唯一一个被批准用于治疗携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的靶向疗法。全球每年新诊断220万肺癌病例，NSCLC约占84%。KRAS突变约占NSCLC突变的25%；其中，KRAS G12C是NSCLC中最常见的驱动突变之一，现在成为了一种“可成药”的靶点。在美国，约13%的非鳞状NSCLC患者携带KRAS G12C突变。
Lumakras的活性药物成分为sotorasib，这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2020年12月初，美国FDA授予了sotorasib突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交“突破性治疗药物”认证申请，同时也是与百济神州达成战略合作以来的首个“突破性治疗药物”认证申请。
sotorasib（AMG510）化学结构式（图片来源：selleck.cn）
KRAS是被发现的首批癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。然而遗憾的是，尽管前景很好，但KRAS长期以来几乎无法攻克，这是由于该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制期活性的化合物。这也使得KRAS成为了肿瘤药研发领域“不可成药”靶标的代名词。
sotorasib（AMG 510）是成功靶向KRAS并进入人体临床开发的首批小分子抑制剂之一，可靶向抑制携带G12C突变的KRAS蛋白。sotorasib通过将G12C突变KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
通过开发sotorasib，安进承接了过去40年来癌症研究中最严峻的挑战之一。sotorasib是第一个进入临床的KRASG12C抑制剂，目前正在进行一项最广泛的临床项目CodeBreaK，在全球五大洲探索10多种药物组合。迄今为止，全球已有4000多例患者通过临床开发项目或商业应用接受了Lumakras（欧洲商品名Lumykras）治疗。（生物谷Bioon.com）
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