Science子刊：利用非病毒载体将治疗性蛋白递送到神经元中，有望治疗肉毒杆菌毒素中毒等一系列神经系统疾病

2021年1月12日讯/生物谷BIOON/---私营公司CytoDel如今宣布在同行评审的Science Translational Medicine期刊上上发表了该公司龙头产品Cyto-111的临床前数据。论文标题为“Neuronal delivery of antibodies has therapeutic effects in animal models of botulism”。

图片来自Unsplash/CC0 Public Domain。

Cyto-111是在美国纽约大学格罗斯曼医学院生物化学与分子药理学系的Konstantin Ichtchenko博士的实验室中构思、表达和纯化的，他是这篇论文的通讯作者。这项新的研究得到了美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家过敏与传染病研究所（NIAID）的资助。

基于Ichtchenko博士的假设，即之前报道的C1ad递送载体可用于将治疗性蛋白输送到神经元的细胞质中，Ichtchenko博士领导的研究人员基于肉毒神经毒素（Botulinum neurotoxin, BoNT）亚型A1轻链金属蛋白酶（BoNT subtype A1 light chain metalloprotease, LC/A1）的细胞内抑制，开发并测试了一种潜在治疗肉毒杆菌毒素中毒（botulism）的方法。该研究的主要目的是开发和测试一种出现症状后的肉毒杆菌毒素解毒剂，该解毒剂可以拯救用致命剂量的BoNT挑战的有症状动物。在体外验证治疗机制后，在小鼠、豚鼠和恒河猴身上进行了疗效研究。

这项研究表明，由功能阻断性单域抗体（sdAb；B8）与C1ad递送载体融合在一起（形成B8C1ad或Cyto-111）产生的精准生物治疗剂可以进入神经元，通过原位抑制LC/A1催化活性来保护SNARE蛋白。在小鼠、豚鼠和非人灵长类动物受到致命的BoNT挑战后，B8C1ad的症状后给送可产生解毒拯救作用。

根据这项研究的作者的说法，“C1ad分子递送平台的灵活性为快速产生针对神经系统疾病的新疗法提供了多个优势。特别是，LC/A1的突触前定位表明这种治疗方法在治疗涉及活性区蛋白的突触病时将特别有效。事实上，该平台可以通过替换或添加单域抗体或其他蛋白组分，有效地重定向到其他蛋白靶点。”

这项研究总结道，“这些数据表明，在实验模型中可以利用毒性BoNT衍生物将治疗性蛋白组分递送到神经元的细胞质中，在那里，它们结合并中和细胞内靶标。该平台的可推广性可能使得抗体和其他基于蛋白的治疗剂能够递送到以前无法访问到的神经元内靶点。”

美国斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系的Thomas C. Südhof博士指出，“这是一项将致命的肉毒杆菌神经毒素的力量转化为疗法的里程碑式研究。这种将肉毒杆菌毒素变成一种特洛伊木马从而将治疗性蛋白输送到神经元中的方法在未来的药物开发中具有巨大的潜力。”

论文共同作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Phillip A. Band教授评论道，“我们很高兴这些数据能在备受尊重的同行评审期刊上发表，这是因为它们代表了多年研究的成果，有助于找到有效处理武器化肉毒杆菌毒素的方法。重要的是，这些突破性的数据是来自纽约大学格罗斯曼医学院、塔夫茨大学转化医学中心和美国陆军防化医学研究所等多家知名机构的研究人员共同努力的结果，没有他们的辛勤工作和奉献，这一成就是不可能实现的。”

Band博士补充道，“这些研究不仅表明了Cyto-111可以成为肉毒杆菌毒素的解毒剂，而且还证实了这种分子载体在三种不同物种中的通用性，可以通过非病毒机制安全有效地将功能性抗体输送到神经元内部。这是一个特别激动人心的突破，这是因为之前没有其他实验室对神经元内部的病原体进行灭活，而这些病原体是标准抗体无法进入的。这一成果为开发治疗多种神经系统疾病的新方法打开了大门。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Patrick M. McNutt et al. Neuronal delivery of antibodies has therapeutic effects in animal models of botulism. Science Translational Medicine, 2021, doi:10.1126/scitranslmed.abd7789.

2.Researches announce successful intra-neuronal antibody delivery without a viral vector
https://medicalxpress.com/news/2021-01-successful-intra-neuronal-antibody-delivery-viral.html