改变临床实践！小野制药Opdivo在日本提交新适应症：辅助(术后)治疗尿路上皮癌(UC)!

来源：本站原创 2021-04-08 01:48

与安慰剂组相比，Opdivo治疗组无病生存期延长一倍。

2021年04月07日讯 /生物谷BIOON/ --小野制药（Ono Pharmaceutical）近日宣布，已在日本提交了一份补充申请，寻求批准抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗），作为一种辅助（术后）疗法，用于治疗已接受手术切除的尿路上皮癌（UC）患者。

就在上月底，小野制药合作伙伴百时美施贵宝发布公告称，欧洲药品管理局（EMA）已受理了Opdivo的II类变更申请，并已启动集中审查程序：将Opdivo作为一种辅助（术后）疗法，用于治疗已接受手术切除的高危肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者。如果获得批准，Opdivo将是欧洲治疗MIUC的第一个辅助免疫治疗方案。

尿路上皮癌（UC）是一种始于肾盂、输尿管、膀胱和尿道的肿瘤，其中绝大部分是膀胱癌。组织病理学上，UC占膀胱癌的90%以上。膀胱癌的标准治疗方法是新辅助化疗后进行根治性切除，但据报道，根治性切除后50%以上的患者会复发。由于以转移癌为复发的患者预后很差，因此对术后辅助治疗以预防复发有非常高的医疗需求。

此次申请基于关键3期CheckMate-274试验的结果。这是第一项评估一种免疫疗法辅助治疗MIUC的阳性3期试验。数据显示，无论患者PD-L1表达水平如何，Opdivo辅助治疗均显著延长了无病生存期（DFS）、几乎是安慰剂的2倍。该研究中，Opdivo总体耐受性良好，其安全性与先前报道的实体瘤患者中Opdivo研究一致。

MIUC患者常接受大手术切除膀胱，作为一种挽救生命的措施，但他们的癌症复发的概率仍在50%左右。在CheckMate-274试验中，接受Opdivo治疗的患者疾病无复发生存时间几乎是安慰剂组的2倍。这些具有临床意义的结果有潜力改变医生治疗MIUC的方式，帮助解决手术后对有效、可耐受治疗方案的迫切需求。

CheckMate-274临床数据（图片来源：lecancer.fr）

CheckMate-274是一项随机、双盲、多中心研究，在接受根治性手术后有高复发风险的MIUC患者中开展。根据患者特点，入组患者可能已在手术前接受过新辅助（术前）化疗，也可能没有。研究中，709例患者以1:1的比例随机分配，接受Opdivo或安慰剂治疗一年。主要终点是所有随机化患者（意向性治疗群体，ITT）和肿瘤表达PD-L1(≥1%)亚组患者中的无病生存期（DFS）。关键次要终点包括总生存期（OS）、非尿路上皮无复发生存期（NUTRFS）、疾病特异性生存期（DSS）。

结果显示：（1）在所有随机化患者（ITT）中，与安慰剂相比，Opdivo辅助治疗使无病生存期几乎延长一倍：安慰剂组中位DFS为10.9个月，而Opdivo治疗组为21.0个月，疾病复发风险显著降低了30%（HR=0.70；98.31%CI:0.54-0.89，p＜0.001）。（2）在肿瘤表达PD-L1≥1%的亚组患者中，Opdivo治疗组的中位DFS尚未达到，而安慰剂组为10.8个月（HR=0.53，98.87%CI:0.34-0.84，p＜0.001）。

此外，Opdivo在关键次要终点方面也显示出改善，包括非尿路上皮无复发生存期（NUTRFS），定义为患者在膀胱、输尿管或肾盂以外无疾病复发的生存时间。在所有随机化患者中，Opdivo治疗组患者的中位NUTRFS超过2年（24.6个月），而安慰剂组为13.7个月（HR=0.72，95%CI:0.58-0.89）。在肿瘤表达PD-L1≥1%的亚组患者中，Opdivo治疗组的中位NUTRFS未达到，而安慰剂组为10.9个月（HR=0.54，95%CI:0.38-0.77）。

该研究中，Opdivo的安全性与先前报道的实体瘤研究一致。治疗相关不良事件（TRAE）发生率，Opdivo治疗组为77.5%，安慰剂组为55.5%，而3级或4级TRAE发生率分别为17.9%与7.2%。

膀胱癌（图片来源-medscape.com）

膀胱癌是全球第十大最常见癌症，每年约有55万新病例确诊，约有20万人死于该疾病。尿路上皮癌（UC）是最常见的膀胱癌类型，约占所有病例的90～95%。肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）是一种已扩散到膀胱、输尿管或肾盂的肌肉中的UC。约25%的膀胱癌新病例被诊断为肌肉浸润性疾病，与非肌肉浸润性尿路上皮癌（non-MIUC）相比，预后更差。

大多数UC在早期阶段确诊，早期治疗MIUC的目的是降低疾病复发或扩散到身体其他部位的风险。但复发率和疾病进展率很高，超过50%的MIUC患者在根治性手术后会经历疾病复发，需要更多的术后治疗选择。对于复发为转移癌的患者，预后很差，采用系统治疗时，中位总生存期约为12-14个月。

值得一提的是，CheckMate-274是第一个也是唯一一个3期试验，显示在根治性手术后有高复发风险的肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）患者中，一种免疫疗法用于辅助（术后）治疗降低了疾病复发风险。

通过将免疫治疗转移到癌症的早期阶段，有机会中断病程，减少复发，并为患者带来更好的预后。截止目前，以Opdivo为基础的治疗方案，已在4项治疗早期癌症的3期临床试验中显示出疗效，包括辅助（术后）治疗膀胱癌、黑色素瘤、食管/胃食管交界处癌、非小细胞肺癌。

Opdivo是一种程序性死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在通过阻断PD-1及其配体之间的相互作用，独特地利用人体自身免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫应答。Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是全球获批的首款PD-1免疫疗法，治疗适应症为黑色素瘤。通过利用人体自身免疫系统对抗癌症，Opdivo目前已成为多种癌症的重要治疗选择。

在日本，小野制药于2014年9月推出Opdivo治疗无法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陆续获批多种癌症适应症，包括：（1）不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌；（2）不可切除性或转移性肾细胞癌；（3）复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤；（4）复发性或转移性头颈部癌；（5）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性胃癌；（6）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤；（7）辅助治疗黑色素瘤；（8）不可切除性晚期或复发性食管癌；（9）不可切除性晚期或复发性微卫星不稳定高（MSI-H）结直肠癌。

小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。在2014年7月，双方进一步扩大战略合作，开发和商业化多种免疫疗法（包括单药及组合疗法）用于日本、韩国、中国台湾的癌症患者。截至目前，Opdivo在日本、韩国、中国、美国和欧盟等60多个国家获得批准。（生物谷Bioon.com）

原文出处：ONO Submits Supplemental Application for approval for Opdivo® (Nivolumab) to Expand its Use as Adjuvant Therapy of Resected Urothelial Cancer in Japan

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