Cell Rep：通过剥夺能量来彻底“打败”白血病细胞

2022年2月27日 讯 /生物谷BIOON/ --影响血液和骨髓细胞的急性髓性白血病是一种特别危险的癌症，60岁以下的患者中有超过一半都会死亡，而对于60岁以上的患者而言，发生死亡的比例会上升至85%，近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“AMPK-PERK axis represses oxidative metabolism and enhances apoptotic priming of mitochondria in acute myeloid leukemia”的研究报告中，来自瑞士日内瓦大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种此前未知的机制，或有望帮助开发新型白血病疗法。

图解摘要。图片来源：DOI: 10.1016/j.celrep.2021.110197

AMPK的选择性激活会通过诱发细胞压力反应来促进其死亡，AMPK是一种参与肿瘤细胞能量平衡的关键酶类，此外，研究人员已经在该白血病的动物模型中利用了这一能量缺口，即利用两种药物的组合或许就有望展现出一定的治疗前景，然而，其对白血病干细胞的有效性还有待进一步证实，白血病干细胞有能力逃脱很多疗法从而重新开始其肿瘤生长。

研究者Jerome Tamburini教授表示，我们目前正在研究急性髓性白血病中肿瘤细胞的能量机制，一种名为AMPK的细胞信号通路就是我们非常感兴趣的一个研究点，AMPK是细胞能量水平的主要检测器，当能量缺失时这一途径就会被激活，从而开启某些营养物质的降解并产生必要的能量，这一过程被称之为分解代谢。由于没有能量，所以任何细胞都无法生存，那么是否有可能选择性地操控肿瘤细胞中的这一机制来促进其破坏，同时保留健康细胞呢？

早在2015年，研究人员就合作开发了一种药理学组分—GSK621，其或能在体外作为AMPK的优秀激活剂，在这一初步的原理证明之后，研究人员就必须破译其发挥作用时的生化机制从而理解具体的细节，尤其是GSK621在白血病细胞中会激活哪些细胞途径，这是研究者希望利用这一现象来用作治疗性目的的第一步。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01701-0?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721017010%3Fshowall%3Dtrue

首先研究人员对人类肿瘤细胞中的基因表达进行了分析，他们识别出了一种名为PERK的酶类，其在GSK621存在的情况下会被激活，这是内质网中压力反应的一个关键因素，内质网是一种专门用于蛋白质和脂质代谢的细胞内结构；AMPK的激活诱发了PERK的激活，接下来是诱发细胞凋亡（程序性细胞死亡）的一系列反应。此外，GSK621对AMPK的激活也会使得细胞对另一种药物维奈托克（venetoclax）变得敏感，该药物用来治疗急性髓性白血病，尽管单独使用时效果非常有限。

随后研究人员在携带人类肿瘤细胞的小鼠机体中联合使用了两种药物，结果发现，这两种药物的组合性疗法在控制肿瘤发展的效果上要比单一疗法好得多。尽管GSK621并不是被设计成为药物，其它产品目前正在临床试验中来测试其对抗能激活AMPK通路的代谢性疾病的效果。研究者表示，理解参与其中的机制或能帮助研究人员阐明此前未知的治疗性靶点，目前研究人员正在分析对这些通路能产生效应的药物，并确定哪些药物组合最有效。

综上，本文研究结果表明，选择性的AMPK激活化合物或能通过对线粒体代谢重新布线，并使得线粒体在BH3模拟物的租用下发生凋亡，从而来杀死急性髓性白血病细胞，这或许在这类白血病的治疗过程中极具前景。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Adrien Grenier，Laury Poulain，Johanna Mondesir, et al. AMPK-PERK axis represses oxidative metabolism and enhances apoptotic priming of mitochondria in acute myeloid leukemia, Cell Reports (2022). DOI:10.1016/j.celrep.2021.110197