2020年11月27日Science期刊精华
来源：本站原创 2020-11-30 23:59
2020年11月30日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年11月27日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1.Science：借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法doi:10.1126/science.abc6270寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中，来自
2020年11月30日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年11月27日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法
doi:10.1126/science.abc6270
寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中，来自美国加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的研究人员提出用“智能（smart）”细胞疗法破解这一难题的互补策略：除非被仅在癌细胞中同时出现的一组蛋白所激活，否则这些活的细胞药物会保持惰性。
这种通用方法的生物学方面已经在Wendell Lim博士及其同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和美国国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室中探索了好几年。但是，他们的新研究通过将前沿的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这方面增加了一个强大的新维度。
在第一篇发表在2020年9月23日的Cell Systems期刊上的标题为“Discriminatory Power of Combinatorial Antigen Recognition in Cancer T Cell Therapies”的论文中，Lim实验室的成员与普林斯顿大学路易斯-西格勒综合基因组学研究所计算机科学家Olga G. Troyanskaya博士的研究小组联手。通过使用机器学习方法，他们分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白的海量数据库。随后，他们筛选了数百万种可能的蛋白组合，以构建出一个蛋白组合目录，可用于精确地只靶向癌细胞，而不靶向正常细胞。
在第二篇发表在2020年11月27日的Science期刊上的标题为“Precise T cell recognition programs designed by transcriptionally linking multiple receptors”的论文中，Lim及其同事们随后展示了如何将这些通过计算得出的蛋白数据用于推动设计有效和高度选择性的癌症细胞疗法。
2.Science：深入分析人体对新冠病毒的抗体反应，为开发新的更有效疫苗奠定基础
doi:10.1126/science.abd4250
一种旨在从一滴血中检测病毒感染史的工具在COVID-19时代得到了升级。VirScan是一种可以确定1000多种不同病毒中哪些病毒感染过人的技术，如今还可以检测出包括SARS-CoV-2在内的冠状病毒的感染证据。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员提供了大量关于人类对SARS-CoV-2的抗体反应的细节，以及这种反应在感染了更严重的COVID-19的个体中可能有什么不同。相关研究结果于2020年9月29日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity”。
在分析中，Elledge及其同事们通过使用VirScan分析了232名COVID-19患者和190名对照者在COVID-19出现前的血液样本，深入研究了对SARS CoV-2的抗体反应。他们确定了免疫系统可以识别的800个称为表位（epitope）的病毒位点。并非所有的表位都是一样的，有些表位可能被中和抗体识别，从而引起消除感染的反应。然而，如果身体产生了针对其他表位的抗体，它可能会启动一个不太有效的反应，从而让这种病毒占据优势。在某些情况下，包括SARS-CoV病毒在内的病毒甚至能够从身体的抗体反应中获益，利用抗体进入细胞，这种现象被称为抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement）。
就SARS-CoV-2而言，Elledge团队检测到了一系列针对不同表位的抗体频率。许多表位是公共表位（public epitope）---被大量患者的免疫系统识别的区域。其中的一个公共表位被79%的COVID-19患者识别。其他的表位被认为是私有的，只被少数人甚至一个人的免疫系统识别。10个表位存在于这种病毒进入宿主细胞所必需的关键区域，可能被中和抗体识别。该团队利用最具鉴别力的表位开发了一种快速诊断测试方法。
3.Science：从结构上分析候选新冠疫苗NVAX-CoV2373中的全长刺突蛋白
doi:10.1126/science.abe1502
在一项新的研究中，来自美国斯克利普斯研究所的研究人员描述了一种先进的候选SARS-CoV-2 S疫苗（NVAX-CoV2373）的结构，这种候选疫苗是基于包括跨膜结构域（TM）和胞质尾区（cytoplasmic tail, CT）的全长S蛋白（氨基酸残基1～1273）开发的。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate”。
作为这种候选疫苗中的最终构建体，SARS-CoV-2-3Q-2P也在S1/S2多碱性切割位点（polybasic cleavage site，即含有多个精氨酸残基的切割位点,其中精氨酸是碱性氨基酸）上进行修饰，使之从原先的RRAR突变为QQAQ，从而使得它具有蛋白酶抗性，与此同时在S2融合核心的K986和V987残基处进行2个脯氨酸替换以增强它的稳定性，从而产生SARS-CoV-2 3Q-2P-FL蛋白。
从昆虫细胞中表达和纯化的3Q-2P-FL蛋白，在0.01％（v/v）聚山梨酯80（PS 80）洗涤剂中配制。为了表征3Q-2P-FL免疫原的结构完整性，这些研究人员在Matrix-M佐剂存在的情况下，对在PS 80下重建的3Q-2P-FL进行了阴性染色电镜成像，从而再现了正在人类中测试的疫苗配方。这种成像显示这种三聚体3Q-2P-FL蛋白以游离三聚体或多三聚体玫瑰花结（multi-trimer rosette）的形式存在，后者含有多达14个三聚体而且它们的跨膜结构域封闭在PS 80洗涤剂的胶束核（micellar core）中。NVAX-CoV2373纳米颗粒疫苗配方中的3Q-2P-FL蛋白紧密簇聚可能导致比单独的可溶性三聚体更强的免疫反应，这一点类似于其他的病毒糖蛋白免疫原（流感病毒的HA蛋白和RSV病毒的 F蛋白）。
4.Science：揭示抗体混合物REGN-COV2有望预防和治疗新冠肺炎
doi:10.1126/science.abe2402
如今，在一项新的研究中，通过在这两篇论文的基础上进行扩展，研究人员发现这种抗体鸡尾酒无论是预防性还是治疗性施用，都给模拟SARS-CoV-2感染的不同病理的动物模型带来了益处。相关研究结果于2020年10月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters”。
在Johanna Hansen等人和Alina Baum等人在今年6月发表在Science期刊上的两篇确定并表征了一种双抗体疗法的论文的基础上，Baum及其同事们在表现出轻度COVID-19症状的恒河猴和表现出更严重COVID-19症状（包括体重快速下降）的金仓鼠中测试了这种称为REGN-COV2的抗体鸡尾酒。
这些研究人员说，当在SARS-CoV-2病毒挑战三天前进行REGN-COV2给药时，这种治疗几乎完全阻止了恒河猴体内的病毒感染。他们指出，这种能力“相当于或超过了与最近使用相同动物模型的疫苗疗效研究中显示的效果”。
5.Science：我国科学家揭示双酶复合体INTAC让RNA聚合酶II去磷酸化机制
doi:10.1126/science.abb5872
后生动物的转录需要多种因子的协调来控制聚合酶的进展及其RNA产物的完整性。如今，在一项新的研究中，我国科学家发现了一种新的称为INTAC的双酶复合体（dual-enzyme complex），它由蛋白磷酸酶2A（PP2A）核心酶和多亚基RNA内切酶Integrator组成。结构和功能研究表明，INTAC作为一种非经典的PP2A全酶发挥功能，它能使RNA聚合酶II的C端结构域去磷酸化以减弱转录。该研究提供了PP2A介导的去磷酸化和转录调控这两个基本细胞过程之间的直接联系。
6.Science：Abl和Canoe/Afadin介导三细胞连接处的机械传导
Doi:10.1126/science.aba5528; doi:10.1126/science.abf2782
细胞存在于不同的环境中，必须对特定的刺激作出反应。在发育过程中，上皮细胞需要在不影响上皮完整性的前提下，在张力下迅速重组。Yu等人证明果蝇上皮细胞通过在三个细胞相遇的三细胞连接（tricellular junction）处暂时性稳定粘附来实现这一点。保守性的粘附调节因子Canoe/Afadin在几秒钟内被招募到三细胞连接处，并在张力释放时通过一种需要Abl依赖性酪氨酸磷酸化的机制脱离下来。这些结果确定了一种体内机械传导途径，该途径将三细胞粘附与生理力动态耦合，使细胞能够快速调节其行为，以响应其环境中的机械变化。
7.Science：体内分析自闭症风险基因
doi:10.1126/science.aaz6063; doi:10.1126/science.abf3661
当试图确定单个基因的影响时，体内CRISPR靶向，特别是在哺乳动物中，可能是困难和耗时的。然而，可能需要这样的研究来确定对发育轨迹中的特定细胞产生影响的病理性基因变异。为了研究与自闭症谱系障碍（ASD）有关的基因的功能，Jin等人应用基因编辑和单细胞测序系统Perturb-Seq在多个小鼠胚胎中敲除35个ASD候选基因。这种方法确定了神经元和神经胶质细胞中的基因表达网络，提示了ASD相关基因的新功能。
8.Science：生长季节光合生产力的提高导致温带秋叶提前衰老
doi:10.1126/science.abd8911; doi:10.1126/science.abf4481
在最近的气候变化下，温带森林的生长季节长度一直在增加，这是因为叶片出现较早，叶片衰老较晚。 但是，Zani等人发现，随着光合生产力的提高开始推动秋天叶片较早地衰老，这种趋势可能会发生逆转。通过结合基于欧洲森林树木的实验、观察和建模研究，这些研究人员得出结论，到21世纪末，叶片衰老将提前3至6天，而不是像目前的物候模型预测的那样延长1-3周。反过来，这种预测的物候模式将限制温带森林通过碳吸收来缓解气候变化的能力。
9.Science：在转殖龟类物种时，杂合性最高的个体更容易存活
doi:10.1126/science.abb0421
随着越来越多的物种因人类活动而受到高度威胁，人们越来越想了解如何以最佳方式重新引入或转殖野生或圈养种群中的个体。从选择环境最相似地区的个体到选择那些可能具有最佳适应新环境能力的个体，各种建议不一而足。Scott等人使用在莫哈韦沙漠龟（包括以前作为宠物饲养的动物）转殖过程中收集的长期数据来测试这些问题。虽然该地所有龟类（包括重新引入的和本地的）的总体存活率极低，但杂合性最高的转殖个体的存活率远高于那些被确定为与目标种群相似的个体。
10.Science：延长停滞激活线粒体核糖体相关的质量控制途径
doi:10.1126/science.abc7782
人类线粒体具有自己的基因组和称为线粒体核糖体的核糖体，它们分别编码和合成一些复合物的重要亚基，这些复合物利用代谢物氧化产生的能量来驱动三磷酸腺苷（ATP）的合成。 这些复合物是细胞健康的关键。Desai等人研究了一种阻止线粒体翻译异常的线粒体相关质量控制途径（救援途径）。他们在诱导延长停滞的条件下纯化了线粒体，并解析出这种救援途径中两种中间体的结构。这些结构揭示了两种蛋白，它们可从核糖体中弹出未完成的多肽链和肽基转移RNA。 他们的低温电镜数据集还揭示了可能与线粒体翻译延伸周期中的中间体相对应的其他状态。
11.Science：受精卵中源自父本基因组的wom启动雌性黄蜂发育
doi:10.1126/science.abb8949
并非所有动物都有专门的性染色体来确定其性别。例如，在膜翅目昆虫中，未受精卵变成雄性，而受精卵变成雌性。先前的研究已表明，父本基因组为雌性发育提供了指导。Zou等人在寄生性的丽蝇蛹集金小蜂（Nasonia vitripennis）中发现了一个具有亲源效应（parent-of-origin effect）的性别决定指导基因，即wom（wasp overruler of masculinization）。它只能从受精卵中父系提供的基因组转录来启动雌性的发育。这一发现为性别决定的分子基础和进化提供了新见解。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：借助大数据开发出治疗癌症的“智能”细胞疗法
doi:10.1126/science.abc6270
寻找既能杀死癌细胞又能让正常组织不受伤害的药物是肿瘤学研究的最高目标。在两篇新的论文中，来自美国加州大学旧金山分校和普林斯顿大学的研究人员提出用“智能（smart）”细胞疗法破解这一难题的互补策略：除非被仅在癌细胞中同时出现的一组蛋白所激活，否则这些活的细胞药物会保持惰性。
这种通用方法的生物学方面已经在Wendell Lim博士及其同事们在加州大学旧金山分校细胞设计计划和美国国家癌症研究所赞助的合成免疫学中心的实验室中探索了好几年。但是，他们的新研究通过将前沿的治疗细胞工程与先进的计算方法相结合，为这方面增加了一个强大的新维度。
在第一篇发表在2020年9月23日的Cell Systems期刊上的标题为“Discriminatory Power of Combinatorial Antigen Recognition in Cancer T Cell Therapies”的论文中，Lim实验室的成员与普林斯顿大学路易斯-西格勒综合基因组学研究所计算机科学家Olga G. Troyanskaya博士的研究小组联手。通过使用机器学习方法，他们分析了在癌症和正常细胞中发现的数千种蛋白的海量数据库。随后，他们筛选了数百万种可能的蛋白组合，以构建出一个蛋白组合目录，可用于精确地只靶向癌细胞，而不靶向正常细胞。
在第二篇发表在2020年11月27日的Science期刊上的标题为“Precise T cell recognition programs designed by transcriptionally linking multiple receptors”的论文中，Lim及其同事们随后展示了如何将这些通过计算得出的蛋白数据用于推动设计有效和高度选择性的癌症细胞疗法。
2.Science：深入分析人体对新冠病毒的抗体反应，为开发新的更有效疫苗奠定基础
doi:10.1126/science.abd4250
一种旨在从一滴血中检测病毒感染史的工具在COVID-19时代得到了升级。VirScan是一种可以确定1000多种不同病毒中哪些病毒感染过人的技术，如今还可以检测出包括SARS-CoV-2在内的冠状病毒的感染证据。在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员提供了大量关于人类对SARS-CoV-2的抗体反应的细节，以及这种反应在感染了更严重的COVID-19的个体中可能有什么不同。相关研究结果于2020年9月29日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity”。
在分析中，Elledge及其同事们通过使用VirScan分析了232名COVID-19患者和190名对照者在COVID-19出现前的血液样本，深入研究了对SARS CoV-2的抗体反应。他们确定了免疫系统可以识别的800个称为表位（epitope）的病毒位点。并非所有的表位都是一样的，有些表位可能被中和抗体识别，从而引起消除感染的反应。然而，如果身体产生了针对其他表位的抗体，它可能会启动一个不太有效的反应，从而让这种病毒占据优势。在某些情况下，包括SARS-CoV病毒在内的病毒甚至能够从身体的抗体反应中获益，利用抗体进入细胞，这种现象被称为抗体依赖性增强作用（antibody-dependent enhancement）。
就SARS-CoV-2而言，Elledge团队检测到了一系列针对不同表位的抗体频率。许多表位是公共表位（public epitope）---被大量患者的免疫系统识别的区域。其中的一个公共表位被79%的COVID-19患者识别。其他的表位被认为是私有的，只被少数人甚至一个人的免疫系统识别。10个表位存在于这种病毒进入宿主细胞所必需的关键区域，可能被中和抗体识别。该团队利用最具鉴别力的表位开发了一种快速诊断测试方法。
3.Science：从结构上分析候选新冠疫苗NVAX-CoV2373中的全长刺突蛋白
doi:10.1126/science.abe1502
在一项新的研究中，来自美国斯克利普斯研究所的研究人员描述了一种先进的候选SARS-CoV-2 S疫苗（NVAX-CoV2373）的结构，这种候选疫苗是基于包括跨膜结构域（TM）和胞质尾区（cytoplasmic tail, CT）的全长S蛋白（氨基酸残基1～1273）开发的。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Structural analysis of full-length SARS-CoV-2 spike protein from an advanced vaccine candidate”。
作为这种候选疫苗中的最终构建体，SARS-CoV-2-3Q-2P也在S1/S2多碱性切割位点（polybasic cleavage site，即含有多个精氨酸残基的切割位点,其中精氨酸是碱性氨基酸）上进行修饰，使之从原先的RRAR突变为QQAQ，从而使得它具有蛋白酶抗性，与此同时在S2融合核心的K986和V987残基处进行2个脯氨酸替换以增强它的稳定性，从而产生SARS-CoV-2 3Q-2P-FL蛋白。
从昆虫细胞中表达和纯化的3Q-2P-FL蛋白，在0.01％（v/v）聚山梨酯80（PS 80）洗涤剂中配制。为了表征3Q-2P-FL免疫原的结构完整性，这些研究人员在Matrix-M佐剂存在的情况下，对在PS 80下重建的3Q-2P-FL进行了阴性染色电镜成像，从而再现了正在人类中测试的疫苗配方。这种成像显示这种三聚体3Q-2P-FL蛋白以游离三聚体或多三聚体玫瑰花结（multi-trimer rosette）的形式存在，后者含有多达14个三聚体而且它们的跨膜结构域封闭在PS 80洗涤剂的胶束核（micellar core）中。NVAX-CoV2373纳米颗粒疫苗配方中的3Q-2P-FL蛋白紧密簇聚可能导致比单独的可溶性三聚体更强的免疫反应，这一点类似于其他的病毒糖蛋白免疫原（流感病毒的HA蛋白和RSV病毒的 F蛋白）。
4.Science：揭示抗体混合物REGN-COV2有望预防和治疗新冠肺炎
doi:10.1126/science.abe2402
如今，在一项新的研究中，通过在这两篇论文的基础上进行扩展，研究人员发现这种抗体鸡尾酒无论是预防性还是治疗性施用，都给模拟SARS-CoV-2感染的不同病理的动物模型带来了益处。相关研究结果于2020年10月9日在线发表在Science期刊上，论文标题为“REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters”。
在Johanna Hansen等人和Alina Baum等人在今年6月发表在Science期刊上的两篇确定并表征了一种双抗体疗法的论文的基础上，Baum及其同事们在表现出轻度COVID-19症状的恒河猴和表现出更严重COVID-19症状（包括体重快速下降）的金仓鼠中测试了这种称为REGN-COV2的抗体鸡尾酒。
这些研究人员说，当在SARS-CoV-2病毒挑战三天前进行REGN-COV2给药时，这种治疗几乎完全阻止了恒河猴体内的病毒感染。他们指出，这种能力“相当于或超过了与最近使用相同动物模型的疫苗疗效研究中显示的效果”。
5.Science：我国科学家揭示双酶复合体INTAC让RNA聚合酶II去磷酸化机制
doi:10.1126/science.abb5872
后生动物的转录需要多种因子的协调来控制聚合酶的进展及其RNA产物的完整性。如今，在一项新的研究中，我国科学家发现了一种新的称为INTAC的双酶复合体（dual-enzyme complex），它由蛋白磷酸酶2A（PP2A）核心酶和多亚基RNA内切酶Integrator组成。结构和功能研究表明，INTAC作为一种非经典的PP2A全酶发挥功能，它能使RNA聚合酶II的C端结构域去磷酸化以减弱转录。该研究提供了PP2A介导的去磷酸化和转录调控这两个基本细胞过程之间的直接联系。
6.Science：Abl和Canoe/Afadin介导三细胞连接处的机械传导
Doi:10.1126/science.aba5528; doi:10.1126/science.abf2782
细胞存在于不同的环境中，必须对特定的刺激作出反应。在发育过程中，上皮细胞需要在不影响上皮完整性的前提下，在张力下迅速重组。Yu等人证明果蝇上皮细胞通过在三个细胞相遇的三细胞连接（tricellular junction）处暂时性稳定粘附来实现这一点。保守性的粘附调节因子Canoe/Afadin在几秒钟内被招募到三细胞连接处，并在张力释放时通过一种需要Abl依赖性酪氨酸磷酸化的机制脱离下来。这些结果确定了一种体内机械传导途径，该途径将三细胞粘附与生理力动态耦合，使细胞能够快速调节其行为，以响应其环境中的机械变化。
7.Science：体内分析自闭症风险基因
doi:10.1126/science.aaz6063; doi:10.1126/science.abf3661
当试图确定单个基因的影响时，体内CRISPR靶向，特别是在哺乳动物中，可能是困难和耗时的。然而，可能需要这样的研究来确定对发育轨迹中的特定细胞产生影响的病理性基因变异。为了研究与自闭症谱系障碍（ASD）有关的基因的功能，Jin等人应用基因编辑和单细胞测序系统Perturb-Seq在多个小鼠胚胎中敲除35个ASD候选基因。这种方法确定了神经元和神经胶质细胞中的基因表达网络，提示了ASD相关基因的新功能。
8.Science：生长季节光合生产力的提高导致温带秋叶提前衰老
doi:10.1126/science.abd8911; doi:10.1126/science.abf4481
在最近的气候变化下，温带森林的生长季节长度一直在增加，这是因为叶片出现较早，叶片衰老较晚。 但是，Zani等人发现，随着光合生产力的提高开始推动秋天叶片较早地衰老，这种趋势可能会发生逆转。通过结合基于欧洲森林树木的实验、观察和建模研究，这些研究人员得出结论，到21世纪末，叶片衰老将提前3至6天，而不是像目前的物候模型预测的那样延长1-3周。反过来，这种预测的物候模式将限制温带森林通过碳吸收来缓解气候变化的能力。
9.Science：在转殖龟类物种时，杂合性最高的个体更容易存活
doi:10.1126/science.abb0421
随着越来越多的物种因人类活动而受到高度威胁，人们越来越想了解如何以最佳方式重新引入或转殖野生或圈养种群中的个体。从选择环境最相似地区的个体到选择那些可能具有最佳适应新环境能力的个体，各种建议不一而足。Scott等人使用在莫哈韦沙漠龟（包括以前作为宠物饲养的动物）转殖过程中收集的长期数据来测试这些问题。虽然该地所有龟类（包括重新引入的和本地的）的总体存活率极低，但杂合性最高的转殖个体的存活率远高于那些被确定为与目标种群相似的个体。
10.Science：延长停滞激活线粒体核糖体相关的质量控制途径
doi:10.1126/science.abc7782
人类线粒体具有自己的基因组和称为线粒体核糖体的核糖体，它们分别编码和合成一些复合物的重要亚基，这些复合物利用代谢物氧化产生的能量来驱动三磷酸腺苷（ATP）的合成。 这些复合物是细胞健康的关键。Desai等人研究了一种阻止线粒体翻译异常的线粒体相关质量控制途径（救援途径）。他们在诱导延长停滞的条件下纯化了线粒体，并解析出这种救援途径中两种中间体的结构。这些结构揭示了两种蛋白，它们可从核糖体中弹出未完成的多肽链和肽基转移RNA。 他们的低温电镜数据集还揭示了可能与线粒体翻译延伸周期中的中间体相对应的其他状态。
11.Science：受精卵中源自父本基因组的wom启动雌性黄蜂发育
doi:10.1126/science.abb8949
并非所有动物都有专门的性染色体来确定其性别。例如，在膜翅目昆虫中，未受精卵变成雄性，而受精卵变成雌性。先前的研究已表明，父本基因组为雌性发育提供了指导。Zou等人在寄生性的丽蝇蛹集金小蜂（Nasonia vitripennis）中发现了一个具有亲源效应（parent-of-origin effect）的性别决定指导基因，即wom（wasp overruler of masculinization）。它只能从受精卵中父系提供的基因组转录来启动雌性的发育。这一发现为性别决定的分子基础和进化提供了新见解。（生物谷 Bioon.com）
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