Signal Transduction and Targeted Therapy：作为人类疾病治疗靶点的炎性小体

炎症小体是先天免疫系统的蛋白质复合物，它在响应外源性病原体或内源性危险信号时引发炎症。炎症小体多蛋白复合物由三个部分组成:传感器蛋白、适配器和前caspase-1。炎症小体的激活导致caspase-1的激活，caspase-1可切割促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18，导致焦亡。炎性小体的效应器不仅提供了对感染性病原体的保护，而且介导了对无菌侮辱的控制。异常炎症小体信号通路与心血管和代谢性疾病、癌症和神经退行性疾病的发展有关。在这里，作者回顾了炎症小体作为一把双刃剑在各种疾病中的作用，其结果可能是好是坏取决于疾病和遗传背景。作者强调了炎性小体记忆和两针激活过程。作者还提出了M型和n型炎症模型，并讨论了如何靶向炎症小体途径来开发新的治疗方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00650-z

炎症小体是细胞内的多聚复杂分子，可识别病原体相关分子模式(PAMPs)或危险相关分子模式(DAMPs)。核苷酸结合寡聚化(NOD)-、富亮氨酸重复序列(LRR)-和含pyrin结构域3 (NLRP3)以及含NOD-、LRR -和card - 4 (NLRC4)炎症小体属于NOD样受体(NLR)家族。非nlr蛋白，如黑素瘤2 (AIM2)中缺失的蛋白，形成可以感知胞质双链DNA的炎症小体。

典型的炎症小体(NLRP3, NLRC4和AIM2)作为一个参与caspase-1的平台，通过前caspase-1蛋白的寡聚化而成为活跃的caspase-1。活化的caspase-1处理白细胞介素-1β (IL-1β)和il -18产生它们的活性形式，诱导细胞焦亡，一种促炎症形式的细胞死亡。非典型炎症小体激活caspase-11(小鼠)或caspase- 4/5(人)响应革兰氏阴性菌源脂多糖(LPS)，而不切割pro-IL-1β。

nlr有三个功能域:氨基末端包括pyrin域(PYD)或caspase-招募域(CARD);所有NLR蛋白中都存在中心核苷酸结合和寡聚化结构域(NACHT);羧基末端结构域是与配体结合的LRR结构域。PYD与包含CARD (ASC)的凋亡相关斑点样蛋白相互作用，进而与前caspase-1结合。ASC是一种适配器蛋白，被许多细胞质模式识别受体(PRRs)使用，如nlr，通过其CARD结构域将前caspase-1招募到炎性小体。prr是一种传感器蛋白，可以检测信号来激活炎症反应。

膜结合的prr，如toll样受体(TLRs)和胞质prr，如nlr，分别识别pamp和宿主来源的DAMPs。pamp激活PRRs导致I型干扰素和趋化因子的产生，而DAMPs激活PRRs激活caspases，最终导致前炎症细胞因子的产生。DAMP引起的炎症被称为无菌炎症，因为它发生在没有微生物入侵的情况下。damp触发的无菌炎症可以夸大病理，作为宿主源性因子(如从受损细胞中释放的胞内分子)的诱发因子或促进因子。当炎症持续时间较长时，就成为一个慢性过程，导致无菌性炎症性疾病，如动脉粥样硬化、心肌梗死、糖尿病、神经退行性疾病、抑郁症、癌症等。

NLRP3炎症小体的组装和激活机制

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41392-021-00650-z

综上所述，NLRP3作为一种节点因子，无论是激活还是抑制，都是有益的。异常的NLRP3激活与导致癌症、衰老和退行性疾病发展的慢性炎症有关。IL-1阻断剂如canakinumab、anakinra和rilonacept只对某些nlrp3介导的疾病有效。更有效的治疗方法的发展依赖于对触发炎症小体激活的信号通路的全面了解。此外，更好地理解非典型炎症小体反应的调控机制以及非典型炎症小体和典型炎症小体之间的相互作用，可能会导致更广泛的病理疾病的有效治疗方法的发展。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Yangxin Li et al. Inflammasomes as therapeutic targets in human diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy (2021) 6:247.