第一三共（中国）递交Trastuzumab deruxtecan上市申请，用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者

中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式承办第一三共（中国）提交的抗体偶联药物Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，ENHERTU^®）的上市申请，用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者既往还应接受过内分泌治疗或不适合接受内分泌治疗。这是今年第一三共（中国）向CDE提交有关T-DXd的第二个适应症的上市申请，也是中国首个针对转移性乳腺癌HER2低表达人群的适应症上市申请。

图：国家药品监督管理局药品审评中心官网

T-DXd是由第一三共和阿斯利康联合开发和商业化的一款专门设计的HER2靶向抗体药物偶联物 (ADC)。

T-DXd采用第一三共专有的DXd-ADC技术，由人源化抗HER2 lgG1抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱衍生物DXd）组成，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。

本次上市申请是基于在2022年美国临床肿瘤学年会(ASCO)上公布的大型临床III期研究DESTINY-Breast04的关键性数据，该数据同时发表在《新英格兰医学杂志》上，研究数据显示¹：

1）T-DXd可将所有HER2低表达转移性乳腺癌患者（包括HR阳性和HR阴性疾病患者），无论HER2表达水平如何（IHC1+和IHC 2+/ISH-），对比化疗均可将疾病进展或死亡风险降低近50%。

2）与既往化疗相比，所有接受DESTINY-Breast04评估的患者的中位生存延长6个月

该研究结果令人瞩目，它标志着T-DXd是首个在HER2低表达人群中显示出生存获益的疗法，重新定义了HER2转移性乳腺癌的治疗格局，为多达半数的乳腺癌患者提供更有效的治疗选择。

DESTINY-Breast04临床试验中国主要研究者，中国医学科学院肿瘤医院主任医师，徐兵河院士表示：“DESTINY-Breast04研究是全球首个在HER2低表达人群中显示出生存获益的HER2靶向疗法，这意味着将惠及多达半数目前被归类为HER2阴性疾病乳腺癌患者但实际上是HER2低表达肿瘤的乳腺癌患者。期待T-DXd早日引进中国，为患者带来新的治疗选择。”

第一三共（中国）开发总部总经理緒方恒暉博士表示：“DESTINY-Breast04研究旨在评估T-DXd是否能够成为首款在HER2低表达转移性乳腺癌患者中表现出生存获益的HER2靶向药物，而试验结果证实其在HER2靶向低表达疾病的能力，令我们感到无比激动。T-DXd将重新定义转移性乳腺癌的分类和治疗方式，使HER2低表达肿瘤患者也能够从HER2靶向疗法中获益。第一三共中国致力于将一流的产品引进中国，不遗余力地提高创新药物在中国的可及性，持续助力“健康中国2030”建设，为中国肿瘤患者的健康增添福祉。”

基于DENSTIY-Breast 04研究结果，FDA于2022年7月25日受理trastuzumab deruxiecan的补充生物制品许可申请（sBLA）,并获得优先审评, 并于2022年8月5日在美国获批用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）成人乳腺癌患者，成为首个且唯一一个在HER2低表达获批的HER2靶向的抗体偶联药物（ADC）。此前，T-DXd于2022年4月26日获得FDA授予其在乳腺癌领域的第三项突破性疗法认定（BTD）。

DESTINY-Breast 04临床试验

DESTINY-Breast04是一项关键III期、多中心、随机、开放性、活性对照试验，旨在评价T-DXd（5.4 mg/kg）与医师所选治疗（卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇）相比，在既往接受一种或两种化疗治疗的HR阳性、或HR阴性的HER2低表达不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。患者以2:1的比例随机化至接受T-DXd治疗或化疗。

DESTINY-Breast04的主要终点是盲态独立中心审查(BICR)的HR阳性疾病患者的PFS。关键次要终点包括BICR评估的所有随机化患者的PFS（无论HR状态如何）、HR阳性疾病患者的OS和所有随机化患者的OS（无论HR状态如何）。其他次要终点包括研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率、BICR评估的缓解持续时间和安全性。

关于乳腺癌和HER2表达

乳腺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，仅2020年就导致全球近68.5万人死亡²。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416371例³。

HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌，是乳腺癌肿瘤中表达的众多生物标志物之一⁴。

HER2表达目前定义为阳性或阴性，可通过IHC检测（测量癌细胞中HER2蛋白含量）和/或ISH检测（癌细胞中HER2基因的拷贝数计数）确定⁴。HER2阳性癌症定义为IHC 3 +、IHC 2 +/ISH +⁵，HER2阴性癌症目前定义为IHC 0、IHC 1 + 或IHC 2 +/ISH-⁵。在所有乳腺癌患者中，高达半数的肿瘤HER2 IHC评分为1 +，或IHC 2 +/ISH-，该表达水平不适合目前的HER2靶向治疗^6,7,8,9。HER 2低表达发生在激素受体(HR)阳性和HR阴性疾病中¹⁰。

关于Trastuzumab Deruxtecan

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd，ENHERTU^®；fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，仅美国）是一种以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）。T-DXd采用第一三共专有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品中领先的ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。T-DXd由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）组成。

基于DENSTIY-Breast 04研究结果，FDA于2022年7月25日受理trastuzumab deruxiecan的补充生物制品许可申请（sBLA）,并获得优先审评, 并于2022年8月5日在美国获批用于治疗既往在转移阶段接受过治疗的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化 (IHC) 1+或IHC 2+/原位杂交 (ISH) 阴性）成人乳腺癌患者，成为首个且唯一一个在HER2低表达获批的HER2靶向的抗体偶联药物（ADC）。此前于2022年4月26日T-DXd获得FDA授予其在乳腺癌领域的第三项突破性疗法认定（BTD）。

2022年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）已受理第一三共递交的trastuzumab deruxtecan的II类变更申请，即单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过一种系统性治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月复发的，不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化（IHC） 1+或IHC 2+/原位杂交（ISH-）成人乳腺癌患者。激素受体阳性（HR+）的乳腺癌患者既往还应接受过内分泌治疗或不适合接受内分泌治疗。

2022年6月27日，第一三共向日本厚生劳动省(Japan’s Ministry of Health,Labour and Welfare, WHLM)递交新适应症上市申请，用于治疗既往接受过至少一种系统治疗后进展或辅助治疗后六个月内复发的HER2低表达乳腺癌患者。

根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）在美国、欧盟等30多国家和地区获批用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案，或在新辅助期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER２阳性成人乳腺癌患者。根据DESTINY-Breast01试验的结果，T-DXd已在约40个国家/地区获批用于治疗既往接受过两种或两种以上抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

根据DESTINY-Breast03试验的结果，T-DXd（5.4 mg/kg）在中国、欧盟、日本和其他国家提交上市申请，用于治疗既往在转移阶段接受过抗HER2治疗方案，或在新辅助期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER２阳性成人乳腺癌患者。

根据DESTINY-Gastric01试验的结果，T-DXd (6.4 mg/kg)已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌成人患者。

【参考文献】

1，ENHERTU® Reduced the Risk of Disease Progression or Death by 50% vs. Chemotherapy in Patients with HER2 Low Metastatic Breast Cancer with HR Positive and HR Negative Disease, https://www.daiichisankyo.com/media/press_release/

2，Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

3，Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;852748.

4，Wolff A, et al. Arch Pathol Lab Med. 2018;142(11):1364–1382.

5，Schalper K, et al. Arch Pathol Lab Med. 2014;138:213-219.

6，Ahn S, et al. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34–44.

7，Schettini F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.

8，Denkert C, et al. Lancet Oncol. 2021;22:1151-61.

9，Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.

10，Eiger D, et al. Cancers. 2021; 10.3390/cancers13051015.9 Miglietta F, et al. NPJ Breast Cancer. 2021;7:137.