西湖大学：发现百年信号通路Notch新的关键调控蛋白

Notch信号通路最初由Mohr在1919年发现于果蝇，已超过百年研究历史。此信号通路被认为是最重要的信号转导途径之一，从秀丽线虫到哺乳动物各物种中都高度保守，在调节细胞凋亡、分化和迁移，尤其是在细胞发育过程中具有重要作用。Notch信号的失调与多种人类遗传病和癌症有关，如发育综合征、阿尔兹海默症、心血管疾病，以及白血病、鳞状癌症等。但目前对Notch信号通路蛋白质相互作用的构成及调节机制所知较少。

近日，西湖大学生命科学学院的研究团队在Developmental Cell杂志上发表了题为：Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 Mediates Notch Pathway Activation的研究论文。首次在人类细胞系中建立Notch信号通路蛋白互作网络，系统研究蛋白间的调控机制，并发现了关键的上游调控因子LRP1，揭示靶向LRP1的药物可用于Notch通路异常激活的疾病治疗。

为了全面了解Notch通路的蛋白互作网络，研究人员构建了13个核心蛋白的稳转细胞系，包括3个细胞外配体（DLL1/3/4）、2个Jagged配体（JAG1/2）、4个Notch跨膜蛋白（NOTCH1/2/3/4）、1个DNA结合蛋白（RBPJ）和3个转录共激活因子（MAML1/2/3）。通过串联亲和纯化-级联质谱法鉴定与13个核心成分相关的蛋白质。研究共鉴定21031种蛋白质的141915个肽，建立人类Notch信号通路的蛋白互作网络，拓宽了目前对此通路的认知。

通过对遗传和表型数据与生物信息学分析相结合，在扩展Notch通路的同时，也确定了许多关键的调控因子，比如低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）。研究发现LRP1介导细胞外配体的泛素化，进而影响配体的循环、膜的定位及稳定性。并在与Notch失调相关的先天性心脏病、急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)及鳞状细胞癌(SCC)中均发现LRP1突变和表达异常，这说明LRP1很可能参与Notch信号通路调控。

总之，研究人员利用蛋白质组学和生物信息学建立人类Notch信号通路蛋白互作图谱，并发现一个关键上游调控因子LRP1，可作为Notch相关疾病潜在的药物治疗靶点。(生物谷Bioon.com）