Nature：重大进展！在阿尔茨海默病中，蛋白medin与β淀粉样蛋白相互作用并共同沉积在大脑血管中

蛋白medin与β淀粉样蛋白（Aβ）一起沉积在阿尔茨海默病患者的大脑血管中。在一项新的研究中，来自德国神经退行性疾病研究中心和图宾根大学等研究机构的研究人员发现了这种所谓的共同聚集现象。相关研究结果于2022年11月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer’s disease”。

论文通讯作者、德国神经退行性疾病研究中心的Jonas Neher博士说，“medin已被认识了20多年，但它对疾病的影响以前被低估了。我们能够发现阿尔茨海默病患者血管中的病理变化被medin明显加强。”

蛋白medin属于淀粉样蛋白。在这类蛋白中，Aβ最为著名，因为它在阿尔茨海默病患者的大脑中凝结成团。这些聚集物随后既作为所谓的斑块直接沉积在脑组织中，也沉积在它的血管中，从而分别损害了神经细胞和血管。但是，尽管许多研究都集中在Aβ上，medin却没有成为关注的焦点。

Neher解释说，“几乎没有病理学的证据---与medin相关的临床上引人注目的发现，而这往往是对一种淀粉样蛋白进行更深入研究的先决条件。”

然而，medin实际上存在于几乎所有50岁以上的人的血管中，使得它成为已知最常见的淀粉样蛋白。Neher和他的团队最初发现medin甚至会在衰老的小鼠中产生，并且在两年前在PNAS期刊上报告了这一发现（PNAS, 2020, doi:10.1073/pnas.2011133117）。

小鼠的年龄越大，大脑血管中积累的medin越多，这是当时的发现。更重要的是，当大脑变得活跃并触发血液供应增加时，存在medin沉积的血管比没有medin的血管扩张得更慢。然而，血管的扩张能力对于以最佳方式向大脑供应氧气和营养物非常重要。

蛋白medin直接与β淀粉样蛋白相互作用，促进它的聚集。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05440-3。

对于他们的最新成果，这些作者在这一基础上，专门研究了阿尔茨海默病。首先，他们能够在阿尔茨海默病小鼠模型中显示，如果Aβ沉积物也存在，medin在大脑血管中的积累会更强。重要的是，当对患有阿尔茨海默病的器官供者的脑组织进行分析时，这些发现得到证实。

然而，当对小鼠进行基因改造以阻止medin形成时，出现的Aβ沉积物明显减少，因此，对血管的损害也较少。

Neher说，“全世界只有少数几个研究小组在研究medin。”最近，美国的一项研究报告称，阿尔茨海默病患者的medin水平可能会增加。然而，目前仍不清楚这种增加是否只是这种疾病的后果，或者它是否是病因之一。

Neher说，“我们如今能够通过许多实验发现medin实际上促进了阿尔茨海默病模型中的血管病变。所以medin沉积物确实是血管损伤的一个原因。这表明medin是这种疾病的病因之一。”

在他们的研究中，这些作者对小鼠和阿尔茨海默病患者的组织切片进行染色，以使特定的蛋白变得可见。这使他们能够证实medin和Aβ一起沉积在大脑的血管中---共定位是这种情况的技术术语。在下一步，他们能够证实这两种淀粉样蛋白也共同聚集，即形成混合沉积物。

Neher说，“令人惊讶的是，medin直接与Aβ相互作用并促进它的聚集--这一点是完全未知的。”

正是从这一新见解中，这些作者看到了开发一种新疗法的希望。他们总结说，“medin可能是一个治疗靶标，以防止因淀粉样蛋白在大脑血管中积累而导致的血管损伤和认知能力下降。”

专家们毫无争议的是，除了Aβ在大脑组织中的聚集外，血管改变---即血管功能下降或损伤---也促进了阿尔茨海默病的发展。因此，不仅靶向斑块而且靶向受影响的血管的疗法可能会帮助阿尔茨海默病患者。

在下一步中，如今有必要确定是否可以用治疗方法去除medin聚集物，以及这种干预是否真地对认知表现有影响。这些作者首先希望在小鼠模型中进行测试，因为这些模型能很好地反映阿尔茨海默病患者的病理变化。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jessica Wagner et al. Medin co-aggregates with vascular amyloid-β in Alzheimer's disease, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05440-3.