非酒精性脂肪肝重要研究成果解读！

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非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除酒精和其他明确的损肝因素外，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变以及脂质代谢紊乱为主要特征的临床病理综合征。近年来，NAFLD的患病率呈逐年上升的趋势，该病在全球的患病率达25%-30%，我国不同地区的患病率为15%-27%不等。

本文中，小编对近期科学家们在非酒精性脂肪肝研究领域取得的重要研究成果进行解读，分享给大家！

肝脏中THBS2基因的表达和NAFLD患者的不同临床阶段。

图片来源：Kazuhiro Kozumi,et al. Hepatology (2021). DOI:10.1002/hep.31995

【1】Hepatology：开发出一种有望识别出非酒精性脂肪肝风险患者的新型血液检测技术

doi：10.1002/hep.31995

非酒精性脂肪肝(NAFLD，Nonalcoholic fatty liver disease)是全球范围内最常见的一种疾病肝病，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）则是非酒精性脂肪肝的一种进展形式，而晚期的肝脏纤维化则与患者的不良结局直接相关。非酒精性脂肪肝常常会进展为肝纤维化、肝衰竭甚至肝癌；目前非酒精性脂肪性肝炎的诊断需要进行有创伤的肝脏活检，这或许会导致患者出现并发症；近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Transcriptomics Identify Thrombospondin‐2 as a Biomarker for Nonalcoholic Steatohepatitis and Advanced Liver Fibrosis”的研究报告中，来自大阪大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种非侵入性（无创）的生物标志物，其或能利用简单的血液检测手段来识别出存在NAFLD并发症风险的患者。

由于全球人群肥胖症的发病率越来越高，有高达四分之一的人群都患有NAFLD，根据定义，这种疾病与酒精的摄入无关，早期阶段的疾病—非酒精性脂肪肝（NAFL）是无症状的。但很不幸的是，如果其进展为NASH就会引发患者机体出现炎症损伤，最终导致肝脏纤维化发生，甚至还会造成更严重的后果。肝脏功能的恶化可以通过包括饮食和锻炼在内的生活方式的改变来修饰且推迟，因此，及早诊断非常关键。

诊断确认需要进行穿刺活检，然而，这一方法的缺点包括费用以及取样和结果解释的可变性；为此研究人员调查了是否能利用转录组学技术设计出一种新型的诊断筛查手段，转录组学是一种新兴学科，其是生物体衍生于基因组表达的信使RNA分子的整个阵列。文章第一作者Kazuhiro Kozumi说道，我们从活检证实的300多名日本和欧洲NAFLD患者体内获得了肝脏组织，并进行了全面的RNA测序分子；值得注意的是，从蛋白质模式中我们不仅能够区分NASH 和NAFL，还能确定NASH病理学的分子标志。具体而言，我们发现，THBS2基因所编码的糖蛋白TSP-2（凝血栓蛋白-2 ，thrombospondin-2）的水平在NASH和晚期纤维化患者体内都会发生增加。

【2】Hepatology：出乎意料！人非酒精性脂肪肝相关基因HSD17B13在小鼠模型中并无作用

doi：10.1002/hep.31517

相关研究表明HSD17B13基因与人非酒精性脂肪肝(NAFLD)有密切相关性。HSD17B13的失活突变保护人类免受NAFLD相关和酒精相关肝损伤、纤维化、肝硬化和肝细胞癌，抗HSD17B13的临床试验(NCT04202354)也在开展中。但是HSD17B13发挥功能机制以及在体内功能尚不清楚。

来自NIH的Yaron Rotman团队在Hepatology杂志上发文，用小鼠模型对HSD17B13的体内功能进行了详细研究，惊讶发现HSD17B13全身缺失并不能保护小鼠免受食物诱导的损伤，对理解不同物种NAFLD发病机制和后续临床药物开发具有重要指导意义。HSD17B13基因编码肝脂滴蛋白17-β脱氢酶13，研究发现HSD17B13基因功能丧失突变与慢性肝病以及脂肪变性向脂肪性肝炎进展的风险降低相关。在本文中作者首先充分利用数据库(GTEx， TCGA)和已发表的单细胞测序数据，发现HSD17B13主要表达在肝脏肝实质细胞中，且在肝癌样品中表达下降。

【3】Mol Sys Biol：科学家成功调节肝脏中有害脂肪物质的水平 有望实现非酒精性脂肪肝的治疗

doi：10.15252/msb.20209684

有高达三分之一的挪威人都携带有脂肪肝突变，而这种突变并不是由酗酒所引起，这种疾病被称为非酒精性脂肪肝（NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease），同时其也是西方国家人群中最常见的肝脏疾病。非酒精性脂肪肝的主要特征就是肝脏中脂肪的堆积；在某些人群中，脂肪在肝脏中的堆积会导致炎症发生以及肝脏损伤，研究人员将这种损伤称之为非酒精性脂肪性肝炎。随着时间延续，这种疾病会慢慢导致患者肝硬化甚至肝癌的发生，有研究人员就估计，截止到2030年，大约有一半的美国人都会患上非酒精性脂肪肝。

近日，一篇发表在国际杂志Molecular Systems Biology上题为“Genetic regulation of liver lipids in a mouse model of insulin resistance and hepatic steatosis”的研究报告中，来自奥斯陆大学等机构的科学家们通过研究发现了对控制机体肝脏中脂肪物质水平以及对脂肪肝和肝脏损伤发生很重要的基因。此前研究人员并未识别出导致肝脏中脂肪堆积到严重损伤的所有因素，但他们却得到了大量的研究证据表明，多种基因似乎在该过程中发挥着重要角色，于是研究人员就认为，储存不当的特定脂质或许会导致肝脏发生损伤。而此前研究人员重点关注了机体肝脏中的总体脂肪水平，他们并不清楚这些脂质是如何被调节以及是否这些脂质参与到了肝脏的损伤过程中去，脂质包含了多种脂肪性物质。

这项研究中，研究人员就想通过研究找到对机体肝脏损伤最为严重的脂质，他们发现，肝脏损伤的发生主要是由于胰岛素抵抗和肝脏中炎症的发生所致。研究者Norheim说道，我们分析了成百上千种不同品系的小鼠机体肝脏中数百种脂肪物质，该项研究共历时三年多。我们所研究的其中一种基因被证明对于小鼠机体脂质（甘油三酯）的储存至关重要，这一基因名为Map2k6；此外，另外一种名为Ifi203的基因对于肝脏中脂肪物质—磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）的浓度也有着一定的影响。

喂食CD-HFD的小鼠的肝脏免疫细胞特征。

图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-03233-8。

【4】Nature：重大进展！揭示非酒精性脂肪性肝炎是由自身攻击性T细胞导致

doi：10.1038/s41586-021-03233-8

非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）可导致严重的肝损伤和肝癌。在一项新的研究中，来自德国慕尼黑工业大学的研究人员发现，这种病症是由攻击健康组织的免疫细胞引起的---这种现象被称为 “自身攻击”。他们的研究结果可能有助于开发新的疗法来避免NASH的后果。相关研究结果于2021年3月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Auto-aggressive CXCR6+ CD8 T cells cause liver immune pathology in NASH”。

NASH通常与肥胖有关。然而，我们对其原因的理解一直非常有限。在这项新的研究中，Knolle及其团队如今在基于小鼠的模型系统中一步步地探索了这一过程，并对导致人类NASH的机制获得了有希望的见解。Knolle教授说，“我们在人类患者身上观察到了在这种模型系统中观察到的所有步骤。”

免疫系统保护我们免受细菌、病毒和癌性肿瘤的侵袭。称为CD8杀伤性T细胞的免疫细胞在这里发挥了重要作用。它们能特异性地识别受感染的体细胞并将其消灭。在患有NASH时，CD8 T细胞失去了这种定向灭活能力。论文第一作者Michael Dudek说，“我们发现，在NASH中，这些免疫细胞不是被某些病原体激活的，而是被代谢刺激激活的。以这种方式激活的T细胞就会杀死各种类型的肝细胞。”

【5】Biology Open： 干细胞研究有助于治疗非酒精性脂肪肝

doi：10.1242/bio.054189

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是西方世界普遍存在的疾病。大约30％的人口的肝脏中储存有脂质滴，从长远来看，脂质滴会削弱肝脏功能。 NAFLD的主要原因是我们的高热量饮食与久坐的生活方式相结合。迄今为止，研究人员尚未完全了解这种疾病的病因，尽管受感染的人数众多，但尚无批准的疗法。

为了增进我们对NAFLD病因学基础机制的理解，Nina Graffmann博士，James Adjaye教授以及杜塞尔多夫大学医院干细胞研究与再生医学研究所的团队从健康的供体和NAFLD患者体内提取肝细胞样细胞（HLC），并且分化了诱导多能干细胞（ipsCs）。用脂肪酸刺激HLC可以模仿个人饮食中摄入过多脂肪的情况。

最近在Biology Open杂志上发表的文章证明了关于基因表达和脂质滴形态，细胞系之间存在很强的异质性。科学家认为，这是由于该疾病发展过程中过多的代谢网络所致。正如该小组在较早的研究中所显示的那样，它也反映了使NAFLD成为高度复杂疾病的多方面，依赖患者的表型（Wruck等，2015）。尽管如此，科学家们仍可以识别与疾病严重程度相关的基因表达模式。

【6】Gut：临床试验表明绿色地中海饮食可将非酒精性脂肪性肝病减少一半

doi：10.1136/gutjnl-2020-323106

根据以色列内盖夫本-古里安大学的研究人员及其合作者领导的一项长期临床干预试验，绿色地中海（Mediterranean， MED）饮食比其他健康饮食更能减少肝内脂肪，并将非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）减少一半。相关研究结果于2021年1月18日在线发表在Gut期刊上，论文标题为“Effect of green-Mediterranean diet on intrahepatic fat： the DIRECT PLUS randomised controlled trial ”。

论文通讯作者、内盖夫本-古里安大学公共卫生学院流行病学家Iris Shai教授说，“我们的研究团队和其他团队在过去20年里通过严格的随机长期试验证实，这种地中海饮食是最健康的。如今，我们已改进了这种饮食，并发现了可以使肝脏脂肪和其他关键健康因素发生巨大变化的成分。”

在美国和欧洲，NAFLD影响着25%到30%的人。虽然一些脂肪在肝脏中是正常的，但过量的脂肪（5%或更高）会导致胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管风险，以及肠道微生物组多样性降低和微生物失衡。由于目前尚无治疗脂肪肝的药物，唯一的干预措施是减轻体重和减少酒精摄入。

【7】Sci Transl Med：科学家发现与非酒精脂肪肝发生相关的氨基酸靶点 有望帮助开发新型疗法

doi：10.1126/scitranslmed.aaz2841

近日，一篇刊登在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Glycine-based treatment ameliorates NAFLD by modulating fatty acid oxidation， glutathione synthesis， and the gut microbiome”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究发现，低水平的氨基酸—甘氨酸或与非酒精性脂肪肝（NAFLD，nonalcoholic fatty liver disease）的发生直接相关，因此，解决甘氨酸水平较低的问题或有望帮助开发治疗非酒精性脂肪肝的新型疗法。

研究者Y. Eugene Chen教授说道，如今我们揭开了一种新型的代谢通路，并诱发开发出一种新型的潜在疗法；目前临床上非常有必要扩大对非酒精性脂肪肝患者的治疗选择，尽管其是最常见的慢性肝脏疾病，但目前并没有已经获批的药物来治疗这种疾病。

这项研究中，研究人员重点关注了异常的氨基酸代谢与非酒精性脂肪肝发生之间的关联，此前科学家们并不是很清楚其二者之前的密切关联。研究者Rom表示，尤其是，此前一直有报道揭示非酒精性脂肪肝及其相关合并症患者（包括糖尿病、肥胖和心血管疾病等）患者机体中循环的甘氨酸水平较低的状况。本文研究不仅从代谢方面提供了非酒精性脂肪肝患者机体缺陷的甘氨酸代谢的解释，还揭开了一种基于甘氨酸的新型疗法来治疗非酒精性脂肪肝。

【8】Endocrinology：更年期女性具有更高患非酒精性脂肪肝风险

doi：10.1210/endocr/bqaa134

希望之城转化基因组学研究所（TGen）的研究人员发表的一篇评论文章表明，绝经后妇女患非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）的风险较高。NAFLD是最常见的肝损伤原因，可导致肝硬化和死亡，并且影响了全球近四分之一的人。它通常与肥胖，血液中异常大量的脂质和2型糖尿病有关。在美国，预计在未来十年内，NAFLD病例的数量将增长到1亿多。美国人每年的总花费已经估计为2920亿美元。

“尽管不考虑疾病的间接成本，例如与工作相关的生产力下降，但NAFLD显然给美国医疗保健系统带来了沉重负担，” TGen的教授兼主管Johanna DiStefano博士说。DiStefano博士对本周发表在《Endocrinology》杂志上的60多项流行病学，临床和实验研究的评论表明，绝经后女性的NAFLD风险要比绝经前女性高。由卵巢产生的名为雌二醇或E2的内分泌激素的水平在绝经后会显著下降。 E2是参与发情和月经女性生殖周期调节的主要性激素。DiStefano博士说：“由雌激素下降引起的保护丧失，加上其他因素，可能是绝经后妇女NAFLD风险增加的原因。”

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【9】Sci Transl Med：揭秘新型分子通路有望帮助开发治疗非酒精性脂肪肝的新型疗法

doi：10.1126/scitranslmed.aaw9709

近日，一篇刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现了一种特殊的分子通路，当沉默时其就会恢复脂肪肝患者机体免疫细胞的正常功能，相关研究结果对于开发治疗脂肪肝等疾病的新型疗法提供了新的思路和希望。

脂肪肝是引发人群肥胖的一个主要健康风险因素；非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种酒精摄入少或不摄入的人群肝脏中积累了过多脂肪的疾病表现，其在糖尿病和肥胖人群中也很常见，目前并没有有效的疗法来治疗NAFLD。这项研究中，研究人员就想通过研究分析人类和小鼠肝脏中脂肪过载时会在细胞水平和分子水平发生什么，以及如何来恢复这种损伤。他们发现，对免疫系统非常重要的白细胞—肝脏巨噬细胞能通过尝试燃烧脂肪的方式来对不必要的脂肪产生反应，在这一过程中，巨噬细胞会终止促进肝脏损伤的氧化物的过量产生，深入研究后他们发现，通常能够保护机体免于有害氧化损伤的名为NRF2的抗氧化蛋白在肥胖个体和小鼠机体肝脏中会被完全关闭。

【10】Cell Rep：中科院刘宏伟、刘双江团队最新研究成果：灵芝衍生物或有望帮助治疗非酒精性脂肪肝！

doi：10.1016/j.celrep.2020.108005

日前，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自中国科学院微生物研究所等机构的科学家们通过研究报道了灵芝杂萜衍生物（GMD，Ganoderma meroterpene derivative）的抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的效应，研究者表示，GMD能增加拟杆菌属细菌的丰度从而激活拟杆菌属-叶酸-肝脏通路，进而减缓非酒精性脂肪肝患者的症状。

NAFLD是一种最常见的慢性肝病，如今其越来越成为影响全球人群健康的公共健康问题，然而目前并没有有效的药物批准用于治疗这种肝病，天然产物及其衍生物突出的化学多样性和生物活性就使其成为有望开发潜在药物的来源和焦点，比如灵芝（Ganoderma mushroom），其作为一种传统中药已经有几千年的药用历史了。

最近研究人员揭示了GMD在减缓大鼠非酒精性脂肪变性中的效应，研究者表示，摄入GMD能够增加机体的脂质氧化、抑制脂肪的从新合成以及脂肪从肝脏中的排出，同时还能抑制内毒素血症（endotoxemia）的发生，然而，作为一种活性制剂，其似乎不太可能通过口服被机体吸收，因此目前研究人员并不清楚GMD发挥效应的具体分子机制。（生物谷Bioon.com）

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