Cell：新冠病毒N439K变种在毒力和传播能力上与野生型病毒相似，但能更强地结合人ACE2受体

2021年2月4日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，一个国际研究小组描述了SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）中一个氨基酸变化（N439K）的影响和分子机制。携带这种突变的SARS-CoV-2既常见又在全球范围内迅速传播。相关研究结果于2021年1月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Circulating SARS-CoV-2 spike N439K variants maintain fitness while evading antibody-mediated immunity”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.037。

这些研究人员发现，携带该突变的SARS-CoV-2在毒力和传播能力上与野生型病毒相似，但能更强地与人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合。重要的是，他们发现，这种突变赋予了这种病毒对一些人的血清抗体以及对许多中和单克隆抗体的抵抗力，包括被美国食品药物管理局（FDA）授权紧急使用的组合药物治疗中的一种中和抗体。

论文共同通讯作者、Vir生物技术公司结构生物学高级总监Gyorgy Snell说，“这意味着这种病毒有许多方法改变免疫显性结构域以逃避免疫，同时保留感染和致病的能力。这篇论文的一个重要发现是S蛋白上的免疫显性受体结合基序（receptor binding motif）发现的变异程度。”

尽管最近出现的英国变种B.1.1.7和南非变种B.1.351迄今为止引起了更多的关注，但是N439K突变是S蛋白的受体结合结构域（RBD）中第二常见的突变。N439K突变于2020年3月在苏格兰首次被发现，此后，欧洲其他国家独立出现了第二个谱系（B.1.258），到2021年1月，全球有30多个国家发现了该谱系。

这项研究还报道了N439K RBD的X射线晶体结构。Snell说，“我们的结构分析表明，这种新的突变在这种病毒和ACE2受体之间引入了额外的相互作用。一个单一的氨基酸变化（天冬酰胺到赖氨酸）能够与ACE2受体形成一个新的接触点，这与所测量的结合亲和力增加了两倍相一致。因此，该突变既改善了与病毒受体ACE2的相互作用，又逃避了抗体介导的免疫。”

一旦这些研究人员确定N439K突变不会改变病毒复制，他们就通过分析440多份多克隆抗体阳性血清样本和140多份来自康复患者的单克隆抗体的结合情况，研究它是否允许逃避抗体介导的免疫。他们发现，一部分单克隆抗体和血清样本的结合力都被N439K显著降低。重要的是，N439K突变使得携带这种突变的假病毒能够抵抗一种单克隆抗体的中和，而这种单克隆抗体已经被FDA批准作为双抗体组合物的一部分紧急使用。他们表示，绕过这个问题的一种方法可能是使用靶向RBD上高度保守位点的抗体。Snell说，“这种病毒正在多条战线上进化，试图逃避抗体反应。”

他指出，研究SARS-CoV-2变种的挑战之一是目前整体测序的变种数量有限：已经记录了9000多万例COVID-19病例，只有大约35万个病毒变种被测序。他说，“这只是0.4%--只是冰山一角。这强调了需要广泛的监测，对突变的分子机制的详细了解，以及开发阻止目前流行和未来将出现的变种对治疗具有抵抗力的治疗方法。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Emma C. Thomson et al. Circulating SARS-CoV-2 spike N439K variants maintain fitness while evading antibody-mediated immunity. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.037.