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Science子刊新发现:增强CAR-T疗效新靶点——SOCS1

  1. SOCS1

来源:医药魔方 2021-12-22 21:58

  工程化T细胞疗法对各种癌症的治疗前景广阔,但由于在人体内增殖时间短,使得其抗肿瘤功效受限。例如,最初对CAR-T治疗反应良好的患者出现癌症复发或进展,往往是因为CAR-T细胞持久性差。这促使全球科学家探索提高工程化T细胞疗效的方法。作为CAR-T细胞疗法的关键成分之一,CD8+T细胞可以在刺激后持续自我增殖。但另一个关键成分,CD4+

 

 

工程化T细胞疗法对各种癌症的治疗前景广阔,但由于在人体内增殖时间短,使得其抗肿瘤功效受限。例如,最初对CAR-T治疗反应良好的患者出现癌症复发或进展,往往是因为CAR-T细胞持久性差。这促使全球科学家探索提高工程化T细胞疗效的方法。

作为CAR-T细胞疗法的关键成分之一,CD8+T细胞可以在刺激后持续自我增殖。但另一个关键成分,CD4+T细胞则需要反复的抗原刺激才能继续增殖。 近期,法国居里研究所的科学家们已经发现了一种潜在的可以用来改善CAR-T疗效的机制。根据发表在Science Immunology上的研究结果,通过对小鼠使用全基因组CRISPR-Cas9筛查,SOCS1蛋白被确定为抑制CD4+T细胞扩增和存活的重要“刹车”。小鼠模型实验显示,在人CD19靶向CAR-T细胞中抑制SOCS1可显着改善CD4+CAR-T细胞的持久性和CD8+CAR-T细胞的功效。

具体来说,首先为了找到CD4+T细胞被抑制的机制,研究人员使用CRISPR筛选来寻找在免疫应答期间其失活将恢复CD4+T细胞增殖的基因。结果显示,在两种不同TCR CD4+T细胞模型中,SOCS1基因失活可恢复CD4+T细胞增殖。进一步的分析表明,该基因还可以调节免疫系统,阻断几种信号通路并削弱CD4+T细胞的增殖。 这一发现促使研究人员评估SOCS1基因敲除的过继转移抗癌CD4+T细胞的直接和间接治疗潜力。他们用CD4+T细胞治疗膀胱癌模型小鼠,发现当用SOCS1失活的T细胞对抗肿瘤时,T细胞明显增殖。并且,SOCS1缺失的T细胞浸润肿瘤的效率比对照细胞高近十倍。 此外,SOCS1在调节CD8+T细胞方面也发挥了作用。在黑色素瘤小鼠模型实验中,与对照组相比,接受SOCS1基因敲除的肿瘤特异性CD8+T细胞的小鼠对肿瘤有显着且持久的排斥反应。在肿瘤浸润的SOCS1失活T细胞中,研究人员发现了更多的细胞毒性分子和效应T细胞,这可能解释了其强大的抗肿瘤作用。 最后,研究人员用人CD4+和CD8+ CAR-T细胞验证了他们的发现。在淋巴母细胞白血病小鼠模型实验中,接受SOCS1失活CAR-T细胞治疗的小鼠可以更好地控制肿瘤,并且骨髓中累积的CAR-T细胞数量比未经修饰的CAR-T细胞高出两倍。 SOCS1失活可恢复体内CAR4 T细胞的扩增,并提高CAR8 T细胞在控制B-ALL疾病方面的功效。

总的来说,这项研究确定SOCS1是一个关键节点,在IFN-γ和IL-2信号下游发挥作用,抑制CD4+T细胞增殖、存活和效应器功能。人CAR-T细胞中SOCS1的失活改善了抗肿瘤反应,表明SOCS1是过继性T细胞疗法中的主要负免疫检查点,是优化CAR-T细胞治疗的一个有吸引力的靶点。 除了该研究成果,近期在改善CAR-T疗效方面还有多项研究突破。例如,8月16日发表于the Journal of Clinical Investigation上的一项由诺华(Novartis)出资支持的宾夕法尼亚大学的研究,发现了一种克服慢性淋巴细胞白血病(CLL)CAR-T耐药性的新方法。

该团队发现BET蛋白会降低CAR的表达,而利用BET溴结构域抑制剂JQ1来抑制BET,可以减少T细胞耗竭,提高T细胞在体内的扩增能力。JQ1在未来或可用于CLL患者CAR-T细胞的工程和扩增。 来源:the Journal of Clinical Investigation 8月24日,Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员发表在Science Signaling 上的一篇文章报道,他们通过借鉴天然T细胞受体(TCR)设计了具有更高抗原敏感性的新型CAR。即,修饰传统的4-1BB/CD3ζ序列,嵌入CD3ε或生长因子受体结合蛋白2(GRB2)结构域以更好地接合CD3ε和LAT,从而产生了具有较低激活抗原阈值和改善抗肿瘤功能的新受体。 与传统CAR-T细胞相比,这种新型的CAR-T细胞在淋巴瘤、白血病和乳腺癌的小鼠模型中显示出明显更优的抗肿瘤活性。(生物谷Bioon.com)

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