α1-抗胰蛋白酶拮抗血红素诱导的内皮细胞炎症激活、自噬功能障碍和死亡

血管内皮细胞中的游离血红素毒性在包括镰状细胞病在内的溶血性疾病的发病机制中起着至关重要的作用。目前的研究表明，人α1-抗胰蛋白酶(A1AT)是一种对血红素具有高亲和力的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以拯救游离血红素引起的内皮细胞(EC)损伤。A1AT通过一种不同于人血清白蛋白和血凝素(两种典型的血红素结合蛋白)的途径来保护内皮免受游离血红素的毒性。A1AT抑制血红素介导的内皮细胞的促炎活化和死亡，但不影响细胞内血红素水平的增加和血红素诱导酶血红素加氧酶-1的上调。此外，A1AT减少了血红素介导的线粒体活性氧的产生。细胞外游离血红素导致内皮细胞摄取A1AT的增加，这在溶酶体中检测到，并被发现减少了这些细胞器对血红素的依赖的碱化。最后，A1AT能够恢复内皮细胞中依赖血红素的功能障碍的自噬。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102060

血管内皮细胞在调节血压动态平衡、血浆凝血系统、血管与组织间的液体和大分子交换以及平息炎症等方面起着重要作用。在与溶血和组织损伤相关的情况下，如镰状细胞病或缺血再灌注损伤(Iri)，内皮细胞会从受损的红细胞或组织中释放出大量的游离血红素。如果游离血红素的毒性不是通过与血红素蛋白或血红素结合蛋白(Hbp)的共价或非共价结合来抑制，则其在内皮中具有促氧化、促炎和细胞毒作用。因此，细胞内和细胞外的游离血红素水平通过各种保护机制的复杂相互作用受到严格控制。例如，细胞内的血红素水平是通过酶促血红素合成和降解的微调平衡来确定的。此外，血红素与胞内和胞外血红素结合蛋白的复杂相互作用在控制血红素稳态中起着至关重要的作用。

典型的血清HBP是血凝素，这是一种对游离血红素具有高亲和力的糖蛋白，已被证明可以对抗游离血红素的毒性。在严重溶血的情况下，血清血凝素水平下降，因此，其他血清HBPs，如白蛋白，可能成为中和游离血红素毒性的关键。尽管白蛋白与血红素的亲和力低于血凝素，但其较高的血清浓度可能弥补血凝素的潜在缺陷。后者可能至少部分解释了白蛋白输注对严重脓毒症或疟疾患者的保护作用。

α1-抗胰蛋白酶拮抗血红素诱导的内皮细胞炎症激活、自噬功能障碍和死亡

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.102060

人α1-抗胰蛋白酶(alpha1-antitrypsin，a1at)是一种急性时相糖蛋白，也是中性粒细胞蛋白酶的重要抑制剂，已显示出与白蛋白相似的相对较高的血红素结合亲和力。以前在人中性粒细胞模型中报道过，A1AT显著减少了游离血红素的激活作用，如活性氧(ROS)的产生，血红素加氧酶(HO)-1的诱导，白细胞介素(IL)-8的释放，并抑制中性粒细胞与内皮细胞的粘附。在血红素诱导的急性肾损伤的小鼠模型中，A1AT能够降低血清中的血红素水平和伴随的促炎作用。本研究的目的是研究A1AT如何控制人内皮细胞的血红素毒性，并比较A1AT与两种血清HBPs(血凝素和白蛋白)的作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Kukuh Madyaningrana et al. Alpha1-antitrypsin counteracts heme-induced endothelial cell inflammatory activation, autophagy dysfunction and death. Redox Biol. 2021 Jun 30;46:102060.