Nat Commun：非整倍性的获得或会驱动突变体p53相关的功能增益表型

2021年9月4日 讯 /生物谷BIOON/ --在一半以上的人类癌症中都会发现p53的突变，除了失去野生型肿瘤抑制功能外，突变的p53蛋白还会获得功能增益活性（GOF activity， gain-of-function activity），从而引发新的致癌表型。目前研究人员正在临床中调查能潜在将突变p53恢复至正常的杀灭癌细胞功能的多种药物；然而，对于导致蛋白功能丧失的多种突变以及引发假定的恶性“功能获得”的其它突变，研究人员还知之甚少，比如能加速癌症生长和扩散的突变等。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-25359-z

目前多项研究都观察到了p53突变和非整倍性之间存在正相关关联，非整倍性，即染色体数量的异常，其常常会导致肿瘤的发生；目前研究人员尚未解答的一个问题就是，非整倍性（如果存在的话）在突变的p53功能获得中到底扮演着什么样的角色。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes”的研究报告中，来自范德堡大学等机构的科学家们通过研究发现，非整倍性或能驱动表达突变p53的细胞出现功能增益表型，相关研究结果或有望帮助开发靶向作用突变p53的新型疗法。

研究者Jennifer Pietenpol博士表示，突变体p53功能增益的概念是30多年前科学家们提出的，从那时候，很多报道都指出了突变p53蛋白过量表达所产生的致癌表型的特定背景和相互矛盾的证据；而本文研究中，研究人员发现，非整倍性的获得或会产生多种此前归因于突变体p53的表型，并能提供一种统一的机制来解释此前归因于p53突变蛋白的表型的广泛性和特定背景属性。

开发并分析遗传工程化上皮细胞模型来研究突变p53 GOF的活性。

图片来源：Redman-Rivera, et al. Nat Commun 12, 5184 (2021).

doi：10.1038/s41467-021-25359-z

研究者Pietenpol及其同事通过大量研究在理解p53在人类健康和疾病发生中所扮演的角色方面做出了重大贡献；在当前研究中，他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术开发出了两种含有p53突变的遗传相同的上皮细胞系模型；研究人员发现，仅在显示非整倍性增加的细胞系中才会出现体外功能增益的表型，功能增益的出现并不依赖于突变p53蛋白的表达，而且研究数据表表明，携带非整倍性水平高的肿瘤的个体往往预后较差，这与p53是否突变无关。

研究人员总结道，结局突变p53功能增益问题或许必须考虑染色体改变在其中扮演的关键角色；综上，本文研究结果表明，非整倍性所导致的遗传突变或许是此前报告的突变p53功能增益表型多样性的原因。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Redman-Rivera, L.N., Shaver, T.M., Jin, H. et al. Acquisition of aneuploidy drives mutant p53-associated gain-of-function phenotypes. Nat Commun 12, 5184 (2021). doi：10.1038/s41467-021-25359-z