罕见儿科癫痫新药！Fintepla(芬氟拉明)治疗Dravet综合征第3项III期临床：显著减少抽搐发作！
来源：本站原创 2020-09-13 18:05
在其他药物不能充分控制癫痫发作的患者中，Fintepla显著降低了惊厥性癫痫发作频率。
2020年09月13日讯 /生物谷BIOON/ --Zogenix是一家致力于开发罕见病治疗药物的制药公司。近日，该公司公布了Fintepla（fenfluramine，芬氟拉明）口服溶液治疗Dravet综合征相关癫痫的第三项3期研究（研究3）的阳性顶线结果。这项研究证实了Fintepla在早期3期试验（研究1和2）中对这种严重、罕见、致衰性的婴儿期发作癫痫患者的惊厥发作减少有实质性影响。它还扩大了Fintepla评估的国家，包括日本。研究3将是该公司计划于2021年在日本提交新药申请（J-NDA）的关键研究。
今年6月，美国FDA批准Fintepla口服溶液CIV，用于年龄≥2岁的患者，治疗与Dravet综合征相关的癫痫。该药通过FDA的优先审查程序获得批准。目前，Fintepla也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。2019年3月，Zogenix与日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)就Fintepla在日本的商业化达成了一项独家分销协议。Zogenix将向日本新药株式会社提供产品，并负责完成Fintepla的全球临床开发项目，包括支持Zogenix计划在日本提交Dravet综合征和Lennox-Gastaut综合征新药申请的项目。
Dravet综合征是一种罕见的儿童期癫痫，其特征是频繁和严重的抗药性癫痫发作、相关的住院治疗和医疗紧急情况、严重的发育和运动障碍，以及突发性意外死亡（SUDEP）的风险增加。
Fintepla是一种液体制剂的低剂量芬氟拉明，可通过调节血清素受体和sigma-1受体活性来降低癫痫发作频率（见参考文献：Fenfluramine diminishes NMDA receptor-mediated seizures via its mixed activity at serotonin 5HT2A and type 1 sigma receptors，https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5955088/）。来自2项安慰剂对照III期临床试验（研究1和2）的数据显示，在其他药物不能充分控制癫痫发作的患者中，与安慰剂相比，Fintepla显著降低了惊厥性癫痫发作频率。
除了Dravet综合征之外，Zogenix公司也正在开发Fintepla用于治疗与Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫发作。Dravet综合征和LGS是2种罕见且往往是灾难性的儿童期发作癫痫，具有发病年龄早、发作类型多样、发作频率高、严重损害智力、难以治疗等特点。在美国，Fintepla被授予治疗Dravet综合征的突破性药物资格（BTD）、治疗Dravet综合征和LGS的孤儿药资格（ODD）。
芬氟拉明-分子结构式（图片来源：Wikipedia.org）
研究3是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，共入组了143例患有Dravet综合征的儿童和年轻人，这些患者的癫痫发作采用现有的抗癫痫药无法充分控制。患者的中位年龄为9岁（范围：2-18岁），各研究组的平均基线抽搐发作频率约为每月63次发作。
在为期6周的基线观察期后，患者被随机分为三个治疗组： Fintepla 0.7mg/kg/天（最大日剂量26mg；n=49）、0.2mg/kg/天（n=46）、安慰剂（n=48）。研究中，Fintepla或安慰剂被添加到每例患者当前的抗癫痫药物治疗方案中。患者在2周内滴定到目标剂量的Fintepla，然后在该固定剂量下持续治疗12周。
结果显示，研究达到了主要目标：与安慰剂组相比，Fintepla 0.7mg/kg/天组的患者平均每月抽搐发作减少了64.8%（p<0.0001）。Fintepla 0.7mg/kg/天组患者每月抽搐发作频率的中位百分比降低为73.7%、安慰剂组患者为7.6%。
该研究的一个关键次要目标是将低剂量Fintepla（0.2mg/kg/天）与安慰剂进行相同的比较分析。数据显示，，与安慰剂组相比，Fintepla 0.2mg/kg/天组的患者平均每月抽搐发作减少了49.9%（p<0.0001）。总的来说，这些顶线数据与研究1的结果高度一致，表明Fintepla在治疗Dravet综合征的抽搐性癫痫中具有剂量-反应关系。
该研究的其他关键次要目标是比较Fintepla 0.7 mg/kg/天和0.2mg/kg/天与安慰剂，在以下方面：（1）每月抽搐发作减少≥50%的患者比例；（2）最长无抽搐发作间隔的中位数。这些结果如下表所示，其中还包括了癫痫发作减少≥75%的患者比例，这是一个次要疗效指标。
在研究中，Fintepla总体上耐受性良好，不良事件与研究1和研究2中观察到的不良事件一致，并符合Fintepla已知的安全性。与安慰剂组相比，Fintepla治疗组中治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率更高：0.7 mg/kg/天组有91.7%（n=44）的患者、0.2 mg/kg/天组有91.3%（n=42）的患者发生了至少一次TEAE，而安慰剂组患者为83.3%（n=40）。3个组的严重不良事件发生率相似，0.7 mg/kg/天组有6.3%（n=3）的患者、0.2 mg/kg/天组有6.5%（n=3）的患者经历了至少一次严重TEAE，而安慰剂组患者为4.2%（n=2），包括一例因SUDEP（癫痫猝死）而死亡的安慰剂患者。在整个研究过程中，前瞻性心脏安全监测显示，没有研究患者出现瓣膜性心脏病或肺动脉高压。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Zogenix Announces Positive Top-Line Results from its Third Pivotal Phase 3 Clinical Trial (Study 3) of FINTEPLA? in Dravet Syndrome
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