研究发现一种新药可以防止哮喘发作

2019年4月2日讯 /生物谷BIOON/——最近的一项研究表明，一种名为Fevipiprant的药物有望降低哮喘发作和住院的风险。这是首次报道一种降低气道平滑肌质量的药物，平滑肌质量是疾病严重程度的一个关键临床指标，其质量增加会增加哮喘发作频率甚至死亡的可能性。

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研究人员与英国皇家工程学院研究员Rod Smallwood一起开发了计算机模型，使得他们能够模拟二期临床试验的结果——预测患者的治疗结果。而最初的试验由莱斯特大学呼吸医学临床教授、欧洲肺组织AirPROM主要协调员Christopher Brightling领导。

哮喘越来越常见

根据《2018年全球哮喘报告》，全世界约有3.39亿人患有哮喘，每天有多达1000人死于哮喘。哮喘的流行率正在上升，低收入和中等收入国家受害最严重，部分原因是缺乏基本药物、负担不起药物或药物质量不可靠。哮喘是由患者的基因、细胞和环境之间复杂的相互作用引起，这些相互作用会导致气道平滑肌质量增加:这一过程被称为“重塑”。

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我们的气道由几种不同类型的细胞组成，它们共同处于一种高度有序的状态。气道腔内排列着上皮细胞，再往里是间充质。后者包含在哮喘期间增加质量的肌肉细胞。气道的另一个重要特征是炎症细胞，当遇到外来刺激(如过敏原或病毒)时，炎症细胞就会被激活。

在健康的状态下，这三种细胞协调一致，以确保有效的气流和对外部挑战的适当反应。在哮喘中，这些和谐的相互作用被破坏，导致肌肉质量增加。制定合理的哮喘治疗策略需要对导致该病出现的因素有准确的理解。我们不能仅通过实验来实现这一目标，因为造成这种疾病的因素有很多。利用数学模型，我们可以使用假设来帮助降低系统的复杂性。

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创造“虚拟病人”

在临床试验中，研究人员观察到Fevipiprant可以减少炎症细胞数量和肌肉质量。为了理解这个过程，研究人员建立了一个结合了上皮细胞、间充质细胞和炎症因子的数学模型，以此理解是什么因素导致了哮喘期间气道的重塑。研究人员使用了一种称为“基于代理的建模”的方法——一种依赖于规则集来控制不同模型元素之间交互的数学方法。

他们开发了一个患有严重哮喘的“虚拟病人”，并给他们虚拟药物，首先使用虚拟Mepolizumab杀死呼吸道的炎症细胞，以确保模型与临床状况相符，结果虚拟患者的表现与临床结果一致。随后研究人员给虚拟病人注射了抗病毒药Fevipiprant，虽然它显示出与临床试验相同的炎症细胞减少，但它未能显示出与临床观察到的相同的肌肉质量的减少。

研究人员由此得出结论，Fevipiprant的作用不仅仅是减少炎症，还直接影响肌肉质量。莱斯特大学(University of Leicester)的Ruth Saunders用取自患者的肌肉细胞进行的实验表明，Fevipiprant减少了肌成纤维细胞的招募，后者会在重塑过程中增加肌肉质量。当这一次要特征被添加到模型中时，研究人员观察到的虚拟患者肌肉质量的减少与临床数据一致。

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减少对类固醇的依赖

Fevipiprant可能是一种改善哮喘气道重塑的潜在疗法。使用这种药物可以减少患者对高剂量类固醇的依赖，高剂量类固醇的副作用包括体重增加、糖尿病和高血压。其次，“虚拟病人”可以在药物设计和优化中发挥作用，潜在地降低药物开发成本。虽然这确实需要用其他疗法进行更多的测试，但它是针对特定患者模型的一个里程碑，有望开创呼吸医学精准度的新时代。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

[1] A new drug promises to lower risks of asthma attack  

[2] Ruth Saunders et al. DP2 antagonism reduces airway smooth muscle mass in asthma by decreasing eosinophilia and myofibroblast recruitment. Science Translational Medicine. 2019. DOI: 10.1126/scitranslmed.aao6451  

[3] Patrick T. Flood-Page et al. Eosinophil's Role Remains Uncertain as Anti–Interleukin-5 only Partially Depletes Numbers in Asthmatic Airway. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. https://doi.org/10.1164/rccm.200208-789OC.  

[4] The Global Asthma Report 2018  

[5] Asthma drug 'gamechanger' could revolutionise treatment  

[6] Asthma pill targets airway muscles to decrease attacks  

[7] Sherif Gonem et al. Fevipiprant, a prostaglandin D2 receptor 2 antagonist, in patients with persistent eosinophilic asthma: a single-centre, randomised, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial. The LANCET Respratory Medicine. DOI:https://doi.org/10.1016/S2213-2600(16)30179-5.  

[8] Himanshu Kaul and Yiannis Ventikos. Investigating biocomplexity through the agent-based paradigm. Briefings in Bioinformatics 2015. https://doi.org/10.1093/bib/bbt077

[9] Clinical level agent-based model of pathological airway remodeling in asthma