2022年8月Cell期刊精华

2022年8月份即将结束，8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：重大进展！揭示抑制SP140表达有望治疗克罗恩病

doi:10.1016/j.cell.2022.06.048

一种称为斑点蛋白140（Speckled Protein 140, SP140）的染色质读取蛋白中的突变与包括克罗恩病（一类炎症性肠病）在内的某些免疫性疾病的风险增加有关。在一项新的研究中，来自美国麻省总医院（MGH）和哈佛医学院等研究机构的研究人员为这种联系背后的机制提供了新的见解，指出了潜在的治疗靶标。相关研究结果发表在2022年8月18日的Cell期刊上，论文标题为“Epigenetic reader SP140 loss of function drives Crohn’s disease due to uncontrolled macrophage topoisomerases”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.048。

SP140的表达独特地局限于免疫细胞，如巨噬细胞。巨噬细胞包围并杀死微生物，清除死亡细胞，并刺激其他免疫细胞的行动。论文通讯作者、MGH免疫学首席研究员、哈佛医学院医学副教授Kate L. Jeffrey博士和她的同事们进行的蛋白分析显示，SP140抑制拓扑异构酶（TOP），这些酶在复制过程中协助DNA解链。

他们还发现，在人类和小鼠中，SP140的缺失导致了TOP活性的释放，最终导致了巨噬细胞基因表达出现缺陷和巨噬细胞对细菌的杀伤也出现缺陷，从而造成了肠道的异常。抑制TOP可以拯救具有克罗恩病炎症特征的小鼠的这些缺陷。目前，克罗恩病仍然无法通过手术或治疗性干预得到治愈。

2.Cell：非营养性甜味剂或能影响人类机体的微生物组并改变机体的血糖反应

doi:10.1016/j.cell.2022.07

自19世纪末以来，非营养性的甜味剂一直承诺提供糖的所有甜味，且没有任何卡路里，长期以来这类甜味被认为对人类机体并没有任何效应，然而近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“Personalized microbiome-driven effects of non-nutritive sweeteners on human glucose tolerance”的研究报告中，来自以色列魏茨曼科学研究所等机构的科学家们通过研究对这一观点提出了挑战，他们发现，这些糖类替代物并不是惰性的，事实上，有些非营养性甜味剂或能以一种特殊方式改变人类消费者机体的微生物组，从而改变其机体的血糖水平。

早在2014年，研究者Eran Elinav等人就通过研究发现，非营养性的甜味剂或会影响小鼠机体的微生物组，从而影响其机体的血糖反应，研究人员非常感兴趣分析是否这些研究结果也在人类机体中存在，为了解决这一重要的问题，研究人员仔细筛查了1300多名在日常生活中严格避免摄入非营养性甜味剂的个体，并确定了由120人组成的研究对象，这些参与者被分为6组，两组对照和另外四组摄入阿斯巴甜、糖精、甜叶菊或三氯蔗糖的研究组，其摄入的剂量远低于FDA的每日允许量。

研究者Elinav说道，在摄入非营养性甜味剂的受试者中，我们能够发现研究对象机体肠道微生物的组成和功能会发生非常不同的改变，而且其分泌到外周血中的分子也会发生明显改变；这似乎就表明，人类机体中的肠道微生物对这些甜味剂中的每一种都会产生反应；当研究者将摄入非营养性甜味剂的参与者作为群体进行研究时，他们发现其中两种非营养性甜味剂：糖精和三氯蔗糖或许会明显影响健康成年人机体的葡萄糖耐受性，有趣的是，其机体中微生物群的改变与机体血糖反应的改变高度相关。

为了确定因果关系，研究人员将来自受试对象机体的微生物样本转移到无菌小鼠体内，这些小鼠在完全无菌的环境中生长，机体中并没有自身的微生物组。研究者Elinav表示，在所有的无营养性甜味剂研究组中（但并非对照组中），当我们在小鼠摄入各自的非营养性甜味剂的时间点上，将反应最好的个体机体的微生物组转移到这些无菌小时体内时，受体小鼠机体出现了血糖的变化，其能非常明显地反映供体小鼠的情况；相反，反应最差的微生物组大多不能引起这种机体的血糖变化，这些研究结果表明，对人类摄入非营养性甜味剂产生反应的微生物组的改变有时或许能以一种高度个体化的方式来诱导摄入者机体中血糖的变化。

3.Cell：新方法能够对大脑皮层深处单个细胞的快速大脑活动进行持久成像

doi:10.1016/j.cell.2022.07.013

当你在阅读这些文字时，你大脑的某些区域正显示出一连串毫秒级的快速电活动。可视化观察和测量这种电活动对于了解大脑如何使我们看到、移动、表现或阅读这些文字至关重要。然而，技术上的限制正在延迟神经科学家们实现他们的目标，即改善对大脑如何发挥作用的理解。

在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院、莱斯大学、斯坦福大学、法国巴黎高等师范学院生物研究所和德国图宾根大学等研究机构的研究人员报告了一种新的传感器，它允许神经科学家们在不遗漏信号的情况下对大脑活动进行成像，而且成像比以前更深入大脑、成像时间比以前要长。这项研究为在清醒、活跃的动物的大脑在健康时和患有神经系统疾病时如何运作的新发现铺平了道路。相关研究结果于2022年8月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Sustained deep-tissue voltage recording using a fast indicator evolved for two-photon microscopy”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.013。

论文通讯作者、贝勒医学院神经科学助理教授Fran?ois St-Pierre博士说，“大脑的电活动不仅非常快，而且还涉及多种在大脑计算中具有不同作用的细胞类型。如何无创地观察动物进行活动时特定细胞类型的单个神经元的毫秒级快速电活动，这一直是个挑战。能够做到这一点一直是神经成像的最高目标。”

St-Pierre和他的同事们的目标是结合这些方法的优点---开发一种能够监测特定细胞类型活动的传感器，同时捕捉快速的大脑信号。St-Pierre说，“我们用新一代的工程化荧光蛋白实现了这一目标，这种工程化荧光蛋白被称为基因编码电压指示剂（genetically-encoded voltage indicator, GEVI）。”

4.Cell：首次从结构上揭示T细胞受体作用机制

doi:10.1016/j.cell.2022.07.010

脊椎动物的免疫系统是对抗癌细胞和外来病原体的强大武器。T细胞在这种情况下发挥着关键作用。它们的表面带有一种特殊的受体，即T细胞受体，可以识别抗原---细菌、病毒和受感染或癌变的体细胞表面上的小蛋白片段，所识别的抗原由特定的免疫复合物呈递。因此，T细胞受体主要负责区分“自我”和 “外来”。在合适的抗原与这种受体结合后，T细胞内触发了一种信号通路，从而将该细胞“武装”起来以执行相应的任务。然而，这种信号通路是如何被激活的，在此之前仍是一个谜---尽管T细胞受体是研究最广泛的受体蛋白复合物之一。

许多表面受体在配体结合后通过改变它们的空间结构将信号传递到细胞的内部。到目前为止，这种机制被认为也适用于T细胞受体。在一项新的研究中，由德国法兰克福大学生物化学研究所的Lukas Su?ac、Christoph Thomas和Robert Tampé领导的研究人员与英国牛津大学的Simon Davis和德国马克斯-普朗克生物物理研究所的Gerhard Hummer合作，首次成功地可视化观察一种与抗原结合在一起的膜结合T细胞受体复合物的结构。用低温电镜捕获的抗原结合时的T细胞受体结构与没有抗原结合时的T细胞受体结构的比较，提供了激活机制的第一批线索。相关研究结果发表在2022年8月18日的Cell期刊上，论文标题为“Structure of a fully assembled tumor-specific T cell receptor ligated by pMHC”。

为了进行这种结构分析，这些作者选择了一种用于治疗黑色素瘤的免疫疗法的T细胞受体，该受体已经为此目的进行了几个步骤的优化，以便尽可能紧密地结合它所识别的抗原。在确定结构的过程中，一个特别的挑战是要从细胞膜上分离出由11个不同亚基组成的整个T细胞受体复合物。Tampé说，“在此之前，没有人相信有可能从膜上以稳定的形式提取出这样一种大型的膜蛋白复合物。”

5.Cell：为何人类很难逃脱蚊子的叮咬？蚊子神经元中的冗余嗅觉受体编码是关键

doi:10.1016/j.cell.2022.07.024

当雌性蚊子在寻找人类进行叮咬时，它们会闻到我们散发到空气中的独特的混合体味。这些气味会刺激蚊子触角中的受体。科学家们已经尝试剔除这些受体，试图使蚊子无法探测到人类。

然而，即使从蚊子的基因组中敲除了整个气味感知受体家族，蚊子仍然找到了叮咬我们的方法。如今，在一项新的研究中，来自美国美国洛克菲勒大学、波士顿大学和卡弗里神经系统研究所等研究机构的研究人员发现蚊子已在它们的嗅觉系统中进化出冗余的自动防故障系统，确保它们总能闻到我们的气味。相关研究结果发表在2022年8月18日的Cell期刊上，论文标题为“Non-canonical odor coding in the mosquito”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.024。

这些作者发现被人类气味1-辛烯-3-醇（1-octen-3-ol）刺激的神经元（下称1-辛烯-3-醇神经元）也会被胺类刺激，而胺类是蚊子用来寻找人类的另一种化学物。这是不寻常的，因为根据所有现有的动物嗅觉规则，神经元对气味的编码具有狭窄的特异性，这表明1-辛烯-3-醇神经元不应该检测到胺类。

Younger说，“令人惊讶的是，通过1-辛烯-3-醇受体和胺类受体检测人类的神经元并不是独立的群体。这可能允许所有与人类有关的气味激活蚊子大脑的‘人类检测部分’，即使一些受体丢失，也能起到自动防故障系统的作用。”

6.Cell：新冠病毒刺突蛋白突变P272L竟可逃避之前感染和疫苗接种诱导产生的杀伤性T细胞

doi:10.1016/j.cell.2022.07.002

在一项新的研究中，来自英国卡迪夫大学和牛津大学的研究人员强调了SARS-CoV-2刺突蛋白中的一个称为P272L的突变，该突变使这种冠状病毒能够逃避之前感染和疫苗所诱导出的重要免疫细胞---杀伤性T细胞。相关研究结果发表在2022年8月4日的Cell期刊上，论文标题为“Emergence of immune escape at dominant SARS-CoV-2 killer T cell epitope”。

在这项新的研究中，这些作者发现在大流行早期感染SARS-CoV-2的一组来自威尔士南部的医护人员中，刺突蛋白P272L突变逃脱了杀伤性T细胞的识别。该突变也躲避了已接种疫苗的供者中识别SARS-CoV-2这一部分的所有T细胞。

这些作者说，监测“病毒逃逸”很重要---如果像P272L这样的突变开始占主导地位，那么未来的疫苗可能需要加以改变以便囊括不同的病毒蛋白。

论文共同通讯作者、卡迪夫大学医学院的Andrew Sewell教授说，“我们研究了超过175种不同类型的杀伤性T细胞，它们可以看到含有P272L突变的SARS-CoV-2这一部分，并我们惊讶地发现这个突变导致所有被研究的供者体内的病毒逃逸。类似的逃逸突变在流感病毒中也曾出现过。据估计，造成1968年香港流感大流行的病毒每三年变异一次，以逃避杀伤性T细胞的识别。”

7.Cell：我国科学家揭示光线促进哺乳动物早期大脑发育的神经机制

doi:10.1016/j.cell.2022.07.009

感觉输入，包括来自环境的视觉、听觉和躯体感觉输入，在婴儿大脑发育中起着关键作用。视觉（光线）是哺乳动物最重要的感知，已被确定为促进大脑多个区域的突触发生，这是大脑发育的标志之一。然而，调节这一现象的神经机制以及对认知和学习能力的终生影响仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自中国科学技术大学、中国科学院、第三军医大学、上海科技大学和合肥海关技术中心的研究人员确定了光促进哺乳动物早期大脑发育的神经机制和终生影响。相关研究结果于2022年8月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Melanopsin retinal ganglion cells mediate light-promoted brain development”。论文通讯作者为中国科学技术大学生命科学与医学部的薛天（Xue Tian）教授和鲍进（Bao Jin）研究员。

视觉感知从视网膜开始。哺乳动物的视网膜上有三类主要的感光细胞：视杆细胞、视锥细胞和内在光敏性视网膜神经节细胞（intrinsically photosensitive retinal ganglion cell, ipRGC）。与介导视觉图像编码的经典感光细胞---视杆细胞和视锥细胞---不同，ipRGC通过基因Opn4编码的黑视蛋白（melanopsin）被蓝光特异性激活，主要介导非成像视觉（non-imaging visual, NIV）功能，如生物钟的光诱导作用、瞳孔光线反射和情绪调节。在发育过程中，ipRGC对光线的反应要比视杆细胞和视锥细胞早得多，并在哺乳动物中介导最早的光线感知，这表明ipRGC可能在光促进大脑发育方面发挥了作用。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.07.009。

在这项新的研究中，这些作者首先发现，与对照组幼鼠（Opn4+/+）相比，缺乏ipRGC光敏感性的新生小鼠（Opn4-/-）在多个感觉皮层和海马体中的迷你兴奋性突触后电流（mini-excitatory postsynaptic current, mEPSC）频率和锥体神经元树突棘数量减少，而这些突触发生的缺乏在另一组从出生就在黑暗中饲养的实验性小鼠中观察到。此外，通过在Opn4-/-新生小鼠的ipRGC中重新表达黑视蛋白，大脑皮层和海马体中的突触发生明显增强。这一结果显示，通过ipRGC的光线感知介导了新生小鼠在大脑早期发育中的光促进的大脑突触发生。

通过质谱分析，这些作者进一步确定了神经肽催产素（oxytocin）是ipRGC介导的光促进皮层和海马体中突触发生的信号分子。他们证实了ipRGC投射到视上核（supraoptic nucleus, SON），并显示视网膜神经节细胞与幼鼠中的视上核和室旁核（paraventricular nucleus, PVN）的催产素能神经元（即表达催产素的神经元）相连接。在ipRGC介导的光线感知的作用下，这种投射导致视上核和室旁核中的催产素能神经元激活，增加了脑脊液中催产素的浓度，从而促进了突触发生。

8.Cell：噬菌体组合疗法有望治疗炎症性肠病等一系列与肠道菌群相关的疾病

doi:10.1016/j.cell.2022.07.003

在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所和德国癌症研究中心的研究人员首次设计了一种噬菌体组合疗法，它能够精确靶向并抑制与炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）相关的肠道细菌。这一发现展示了使用噬菌体治疗与肠道菌群相关的疾病的可能性。相关研究结果发表在2022年8月4日的Cell期刊上，论文标题为“Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation”。

论文通讯作者、魏茨曼科学研究所系统免疫学部主任、德国国家癌症中心（DKFZ）微生物组与癌症部主任Eran Elinav说，“应用噬菌体疗法的最大问题是细菌和噬菌体之间存在着一场持续的军备竞赛。如果你在针对一种细菌提供单一的噬菌体，该细菌很可能会非常迅速地产生抵抗性。据我们所知，我们是第一个使用口服噬菌体组合疗法来对付一种造成疾病的肠道共生菌，同时解决噬菌体抵抗性这一巨大问题并治疗一种非传染性疾病。”

9.Cell：对从粪便样品中收集的大肠杆菌进行工程化有望治疗糖尿病等疾病

doi:10.1016/j.cell.2022.06.050

科学家们长期以来一直试图将基因工程细菌引入肠道以治疗疾病。在过去，这些尝试主要集中在工程化的普通实验室大肠杆菌菌株上，这些菌株不能与很好地适应宿主的天然肠道细菌竞争。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员成功地设计了从人类和小鼠肠道微生物组中收集的大肠杆菌，并表明它们有可能治疗糖尿病等疾病。相关研究结果于2022年8月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Intestinal transgene delivery with native E. coli chassis allows persistent physiological changes”。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.050。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校胃肠病学者Amir Zarrinpar说，“我只能对非天然细菌说，祝你好运。肠道微生物组是非常动态的，并且在不断变化，这使得非天然细菌的处境更加艰难。对于以前从未在哺乳动物体内生活过的细菌来说，它们如今进入肠道微生物组丛林，在所有这些为了防止细菌入侵者占据优势的敌对条件下，是很有挑战性的。”

这些作者为这个问题设计了一个解决方案，即直接对从宿主身上收集的大肠杆菌进行工程设计。Zarrinpar说，“我们体内的细菌专门适应我们每个人：我们吃的食物，我们身体经历或诱发的常见压力，以及我们的遗传背景。这种不断波动的环境是它们的正常现象。”这是天然细菌的一大优势，使对它们进行工程化的理想候选对象。

Zarrinpar说，“我们对这些细菌进行了工程设计，使它们成为能够生活在我们的微生物组中并有可能产生药物的工厂。我们知道大肠杆菌可以拾取致病基因并导致疾病，而如今我们刚刚意识到，如果我们导入一个有益的基因，它可以帮助我们治疗慢性疾病，甚至可能治愈一些疾病。”

10.Cell：重大突破！首次不使用精子和卵子构建出合成胚胎

doi:10.1016/j.cell.2022.07.028

在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所和布鲁斯-拉帕波特医学院的研究人员首次在不使用精子、卵子或受精的情况下构建出“合成胚胎（synthetic embryo）”，但使用这种技术培育用于移植的人体器官的前景仍然很遥远。具体而言，他们找到了一种方法，让小鼠干细胞在实验室中自我组装成胚胎状结构。这一突破被誉为向前迈进了一大步，尽管一些专家说，所构建出的合成胚胎可能不能完全被视为胚胎，并警告说要考虑未来的伦理问题。相关研究结果于2022年8月1日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Post-Gastrulation Synthetic Embryos Generated Ex Utero from Mouse Naïve ESCs”。

这些作者首先收集来自小鼠皮肤的细胞，然后让它们返回到干细胞状态。所产生的干细胞被放置在他们设计的一种不断移动以模拟母体子宫的特殊孵化器中。然而，这些干细胞中的绝大数未能形成任何东西。不过，在总共10000个干细胞中，有50个细胞（占0.5%）将自我收集成球体，然后形成胚胎状结构，即合成胚胎。他们补充说，8天后---大约是20天小鼠妊娠期的三分之一---出现了大脑和心脏跳动的早期迹象。这些合成胚胎被描述为与正常小鼠胚胎有95%的相似度。（生物谷 Bioon.com）