Cancer Immunol Res：血液中较低的磷酸盐水平可能与CAR-T细胞疗法的神经副作用有关

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员发现嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的神经系统副作用的发生率和严重程度在有低磷酸盐血症（hypophosphatemia）的患者中更高。相关研究结果于2022年10月19日在线发表在Cancer Immunology Research期刊上，论文标题为“Hypophosphatemia Due to Increased Effector Cell Metabolic Activity Is Associated with Neurotoxicity Symptoms in CD19-Targeted CAR T-cell Therapy”。

与CAR-T细胞疗法相关的神经系统毒性，即免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS），影响了大约50%的接受这种疗法的患者。症状包括意识模糊、谵妄、失语、运动技能受损和昏睡。在严重的情况下，可能发生危及生命的事件，包括癫痫发作和昏迷。

论文通讯作者、加州大学洛杉矶分校大卫-格芬医学院儿科系（血液学/肿瘤学）驻校助理教授Theodore Scott Nowicki博士说，“对ICANS的治疗目前仅限于支持性护理和类固醇，而类固醇是非特异性的，并可能有其副作用。因此，有能力预测ICANS发病将是对临床医生非常有帮助。”

这些作者以前曾观察到接受CAR-T细胞治疗的患者在细胞输注后的几天里，血液中的磷酸盐水平明显下降。值得注意的是，这种影响的时间与患者出现ICANS的时间相重叠。Nowicki解释说，低磷酸盐血症和ICANS的神经系统症状是相似的。

在这项新的研究中，Nowicki及其同事们探讨了低磷酸盐血症和ICANS发病率之间的关系，以及低磷酸盐水平背后的潜在机制。他们将表达CD19抗原的淋巴瘤细胞与靶向CD19的CAR-T细胞共同培养，发现对淋巴瘤细胞的杀伤力与培养基中磷酸盐浓度的下降有关。此外，与淋巴瘤细胞共同培养的CAR-T细胞消耗的磷酸盐明显多于单独培养时。

CAR-T细胞的磷酸盐消耗量增加与它们在CD19抗原识别后的激活有关---正如细胞因子释放增加所显示的那样--并与磷酸盐依赖性代谢活动的增加有关。这些发现表明CAR-T细胞介导的细胞杀伤导致代谢需求增加，可能会导致患者出现低磷酸盐血症。

为了验证这一假设，这些作者对在加州大学洛杉矶分校接受靶向CD19的CAR-T细胞治疗的77名B细胞恶性肿瘤患者的临床队列进行了回顾性分析。

在这个队列中，30%的患者发生了ICANS，大约60%的患者有低磷酸盐血症（定义为血清磷酸盐浓度低于2mg/dL）。尽管52%和72%的患者血清中钾和镁的水平也很低，但只有低磷酸盐与ICANS显著相关，大多数发生ICANS的患者（91%）也表现为低磷酸盐。此外，患者的磷酸盐浓度在CAR-T细胞输注5天后最低，这与ICANS发病的中位时间相吻合。

Nowicki说，“虽然一些出现低磷酸盐血症的患者没有发展成ICANS，但我们发现出现ICANS的患者始终有程度更严重的低磷酸盐血症。此外，在低磷酸盐水平的患者中，低磷酸盐血症的严重程度与他们出现的ICANS的严重程度相关。”

这些作者没有观察到有低磷酸盐血症的患者和没有低磷酸盐血症的患者在ICANS严重程度上的显著差异。然而，低磷酸盐水平的患者比磷酸盐水平在正常范围内的患者经历的ICANS持续时间明显更长。

Nowicki补充说，“未来有了更大的样本量或来自其他研究的荟萃分析，我们也许能更敏感地发现严重程度的变化。”

这些发现可能对监测接受CAR-T细胞疗法治疗的癌症患者的ICANS的发展有影响。Nowicki说，“临床医生有可能利用血清磷酸盐的测量，对接受CAR-T细胞治疗的患者进行定期检测，以帮助预测他们何时会有更大的风险患上ICANS。”

根据这些作者的说法，这项新研究的关键局限性是无法前瞻性地研究低磷酸盐血症是否真地导致ICANS。Nowicki说，“我认为这是未来要解决的一个重要问题。我的团队正在继续积极研究这种潜在的联系。如果得到证实，它将对如何控制接受细胞疗法治疗的患者出现ICANS产生重大影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jack Pengfei Tang et al. Hypophosphatemia Due to Increased Effector Cell Metabolic Activity Is Associated with Neurotoxicity Symptoms in CD19-Targeted CAR T-cell Therapy, Cancer Immunology Research, 2022, doi:10.1158/2326-6066.CIR-22-0418.