Cancer Discov：震惊！转移性黑色素瘤利用β淀粉样蛋白破坏大脑中的免疫防御

2022年3月14日讯/生物谷BIOON/---β淀粉样蛋白（Aβ）是一种已知在阿尔茨海默病患者的大脑中堆积的蛋白。黑色素瘤是一种最为致命的皮肤癌，40%的晚期黑色素瘤（IV期）患者出现癌症扩散（转移）到大脑。在一项新的研究中，来自美国纽约大学的研究人员发现在黑色素瘤中，当皮肤癌细胞扩散到大脑时，Aβ也会帮助它们茁壮成长。相关研究结果于2022年3月9日在线发表在Cancer Discovery期刊上，论文标题为“Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis”。

这些新研究显示，从人类大脑中获取并在组织培养中生长的转移性黑色素瘤细胞制造的Aβ大约是扩散到身体其他部位的癌细胞的三倍。

这些作者还发现，癌细胞分泌的Aβ会降低免疫反应，否则这些免疫反应会识别出癌细胞是不正常的并攻击它们，就像它们攻击入侵的细菌一样。他们推断Aβ让脑部免疫细胞进入感染消退和组织开始愈合时的模式，使癌细胞能够躲避注意。此外，他们发现，一种已知可大幅降低Aβ水平的治疗方法，即β分泌酶抑制剂LY2886721，使受试小鼠的脑部黑色素瘤转移灶的大小减少了一半左右。

蛋白质组学将黑素瘤脑转移和神经退化联系起来。图片来自Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1006。

论文通讯作者、纽约大学朗格尼医学中心病理学系教授Eva Hernando博士说，“我们的研究揭示了肿瘤分泌的Aβ在促进黑色素瘤脑转移瘤存活方面的一个意想不到的作用，并提出了一种新的方法来对付它。”

这一发现增加了Aβ背后的谜团，毕竟Aβ是在阿尔茨海默病患者的大脑中发现的沉积物的主要成分。Hernando说，尽管有无数的研究，但它在正常功能和阿尔茨海默病中的作用仍有争议，甚至人们提出了它具有新的作用。

癌症无法扎根

这项研究的特点是对标准技术进行了改进，更准确地描述了哪些蛋白在已经扩散到大脑的黑色素瘤细胞中的含量更高。首先，这些作者将提取自人类转移性脑瘤的细胞进行培养，但只培养了很短的时间，以防止它们在遗传上发生进化而让它们不再类似于原始的癌细胞。然后，他们测量了黑色素瘤细胞产生的蛋白，据他们所知，这是首次使用全细胞蛋白质组学测试来研究脑转移瘤。

通过使用24个在短期培养中生长的人类大脑和非大脑癌转移瘤，这些作者能够显示来自大脑的黑色素瘤细胞产生与阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病有关的蛋白。他们说，发现脑癌和神经退行性疾病之间的联系是通过新技术实现的，这些新技术让他们将癌细胞制造的蛋白与周围脑细胞制造的蛋白区分开来。

根据这些数据，这些作者假设，癌细胞在大脑中产生的Aβ帮助它们自身存活。为了测试这个想法，他们在注射到受试小鼠心脏的黑色素瘤细胞中研究了沉默编码淀粉样前体蛋白（APP）的基因的效果，其中APP被分泌酶（β和γ）加工成Aβ。沉默app基因，并因此切断来自癌细胞的Aβ供应，极大地减少了在大脑中形成的癌症转移瘤的数量，正如通过成像测量的那样。

其他实验显示，缺乏Aβ的黑色素瘤细胞由于在形成小细胞集落（微小转移瘤）的阶段受到免疫攻击而无法成功生长（分裂和增殖），而小细胞集落是扩散的癌细胞在新组织中“扎根”所必需的。

最后，这些作者发现，黑色素瘤细胞释放的Aβ会改变星形胶质细胞的基因表达，这样星形胶质细胞释放的蛋白会降低对癌症的免疫反应，其中星形胶质细胞是滋养携带信息的脑细胞（神经元）的脑细胞。众所周知，星形胶质细胞还与小胶质细胞交换信号，其中小胶质细胞是大脑中的一种免疫细胞。他们进一步证实，黑色素瘤细胞释放的Aβ能防止它们被小胶质细胞破坏。他们说，可能是黑色素瘤细胞释放的Aβ通过星形胶质细胞和直接影响小胶质细胞，使它们不“吞噬”和破坏黑色素瘤细胞。

论文第一作者、纽约大学朗格尼医学中心医学博士生Kevin Kleffman说，“该领域已开发出了在临床试验中被证明能有效和安全地降低Aβ水平的治疗方法，但由于未知的原因，它们未能对抗阿尔茨海默病。考虑到这一点，我们的团队已经在评估重新利用的、经过测试的抗Aβ抗体是否能在动物研究中预防或减少脑转移瘤。下一步是组合使用包括免疫检查点抑制剂在内的免疫疗法和抗Aβ疗法，以确保它们可以安全地一起使用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kevin Kleffman et al. Melanoma-secreted Amyloid Beta Suppresses Neuroinflammation and Promotes Brain Metastasis. Cancer Discovery, 2022, doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1006.