生物谷推荐：10月必看的重磅级研究Top10

转眼间10月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！

紫杉醇化学结构式。

【1】Science子刊：揭示紫杉醇抗癌新机制！染色体不稳定性的乳腺癌对紫杉醇敏感

doi：10.1126/scitranslmed.abd4811

紫杉醇（Paclitaxel）是肿瘤学家常用的一种老的备用药物。然而，在使用该药物治疗的乳腺癌患者中，只有大约一半的患者看到他们的肿瘤缩小或消失，科学家们没有办法知道哪些患者会受益。不过，这种情形可能很快就会改变。在一项新的研究中，美国威斯康星大学麦迪逊分校细胞与再生生物学教授Beth Weaver领导的一个研究团队通过对患者样本的分析，发现了乳腺癌的一个关键特征使乳腺癌对紫杉醇治疗变得敏感或抗性，而且这可能被用来帮助识别哪些患者最有可能取得治疗成功。相关研究结果近期发表在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Chromosomal instability sensitizes patient breast tumors to multipolar divisions induced by paclitaxel”。

Weaver说，“这是一个巨大的问题。近一半接受这种药物治疗的患者可能会出现一些相当大的副作用而没有任何治疗效果。”这一发现的关键是在大约一半的乳腺癌中发现的由细胞不正常分裂时发生错误造成的染色体不稳定性。

身体中几乎所有的细胞都会分裂。这是有机体生长和适应的方式。在有丝分裂过程中，初始细胞的遗传物质以染色体的形式在两个相同的子细胞之间平均分配或“分离”。当它不能顺利进行时，染色体分布变得不平衡或“错误分离”，每个子细胞含有不正确数量的遗传物质。这是癌症的一种特征。较低的错误分离率（染色体不稳定性）可以促使细胞开始不受控制地分裂，并导致肿瘤。然而，如果这种错误分离是极端的，它会导致细胞死亡。

这些作者发现表现出高水平染色体不稳定性的乳腺癌患者对紫杉醇更敏感，肿瘤抑制效果更好，这意味着它可能是紫杉醇治疗取得成功的难以捉摸的预测因素。

【2】Nat Med：科学家阐明肥胖和2型糖尿病的神秘关联！

doi：10.1038/s41591-021-01501-8

众所周知，肥胖会影响机体胰岛素的产生，而且随着时间推移还会增加机体患2型糖尿病和多种其它代谢性疾病的风险；近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上题为“Obesity and hyperinsulinemia drive adipocytes to activate a cell cycle program and senesce”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究揭示了脂肪细胞诱发机体代谢性疾病的原因和分子机制，相关研究结果或会影响科学家们利用当前药物来治疗肥胖合并症的观点。

如今，肥胖症成为了一个迅速增长的全球公共卫生问题，尤其是在儿童和年轻人群中，包括2型糖尿病在内的多种代谢性疾病与机体肥胖发生明显相关；为了能够逆转这一趋势，科学家们就需要进行更为深入的研究来揭示脂肪细胞如何在组织和器官中诱发多种有害的影响。当脂肪细胞增大时，其就会开始分泌特殊因子促进脂肪组织产生炎症表现，脂肪细胞的增大与胰岛素耐受性直接相关，而且机体中的细胞对胰岛素并没有产生应有的反应，胰岛素的重要任务时调节机体能量，即葡萄糖，当这一功能受到干扰时（比如胰岛素耐受性），机体发生2型糖尿病的风险就会增加。

尽管这种关系已经被建立，但对于脂肪细胞的增大（脂肪细胞肥大）以及促炎性物质的分泌背后的机制，研究人员尚不清楚。如今，本文中，研究人员通过研究发现，在肥胖和胰岛素耐受性背景下，脂肪细胞的细胞活性会发生改变，随着脂肪细胞增加其细胞尺寸，其细胞核的尺寸和细胞核中的DNA内容物都会增加。研究者Qian Li说道，细胞不分裂但其中DNA内容物和细胞尺寸增加（内复制）的过程却在植物和动物中都非常常见，相比之下，这一过程并未在人类脂肪细胞中被描述，而脂肪细胞在其生命周期中的尺寸会增加200倍以上。

【3】Sci Rep：新发现！克罗恩病实际上或是一种脂肪性肠道疾病！

doi：10.1038/s41598-021-98798-9

克罗恩病（CD）是一种病因不明的衰弱性炎性肠病，近年来其在全球的发病率越来越高，大规模的研究已经确定了女性肥胖或低BMI分别与所有年龄段或8-40岁人群患克罗恩病的风险有关；对于男性而言，进入成年期后其机体较低的BMI与40年后克罗恩病发病风险或溃疡性结肠炎的风险增加有关；机体成分分析结果表明，机体无脂肪组织和高内脏脂肪的组合或能预测不良的克罗恩病患者预后。

近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Adults with Crohn’s disease exhibit elevated gynoid fat and reduced android fat irrespective of disease relapse or remission”的研究报告中，来自利默里克大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体脂肪组织和克罗恩病发病之间的直接关联；研究人员首次发现，克罗恩病实际上可能是一种脂肪性肠道疾病。

研究者Colum Dunne表示，克罗恩病患者将脂肪整合入机体的方式或与未患克罗恩病的人群不同，其似乎更喜欢将脂肪堆积到机体的下部而并非腹部。这篇研究报告中，研究者发现，在肠道组织所处的腹部区域，克罗恩病相关的溃疡或病变以及炎症都与较高的脂肪沉积有关；更简单地说，在机体整体脂肪相对较少的部分，疾病的显示或与肠道周围的脂肪组织有关。

细胞因子诱骗受体对EV表面的功能化作用。

图片来源：Gupta, D.,et al. Nat Biomed Eng 5, 1084–1098 (2021). doi：10.1038/s41551-021-00792-z

【4】Nat Biomed Eng：利用胞外囊泡或有望帮助治疗人类炎症

doi：10.1038/s41551-021-00792-z

胞外囊泡（EVs，Extracellular vesicles）能够被功能化在细胞表面展示出特定的蛋白质受体，然而，表面展示技术通常只会标记一小部分的EV群体。科学家们希望能利用这些胞外囊泡来在机体内运输药物；近日，一篇发表在国际杂志Nature Biomedical Engineering上题为“Amelioration of systemic inflammation via the display of two different decoy protein receptors on extracellular vesicles”的研究报告中，来自瑞典卡罗琳学院等机构的科学家们通过研究发现，这些胞外囊泡（纳米小泡）能在体内帮助运输蛋白质药物，从而降低不同疾病所诱发的炎症，这种技术或在动物模型中展现出了非常有希望的结果。

作为生物信号的运输载体，胞外囊泡在细胞间的交流过程中非常重要，其是由细胞所排出的纳米尺寸大小的膜包被的“包裹”，能将脂肪酸、蛋白质和遗传物质运输到不同的组织中去；这些微小的小泡结构在体液中自然存在，其能通过生物屏障（比如血脑屏障），并被用作治疗性物质的天然载体，因此，胞外囊泡作为潜在的药物如今获得了越来越多的关注。

文章中，研究人员利用生物分子技术，在胞外囊泡的膜上涂抹了治疗性的蛋白，更确切地说，是能结合炎性物质TNF-α和白介素-6（IL 6）的受体；TNF-α和白介素-6是在诸如多发性硬化症和炎性肠病等炎性状况下在机体中形成的，其在炎症和随后的组织损伤过程中扮演着关键作用，这或许就能帮助研究人员开发新型的生物性药物来他通过抑制TNF-α和白介素-6的功能从而减缓机体的炎性反应。

【5】Cell：被发现近70年终于派上用场！来自土壤中的化合物潮霉素A或能有效治疗慢性莱姆病！

doi：10.1016/j.cell.2021.09.011

多年来，慢性莱姆病（Lyme disease）让临床医生和患者都感到非常沮丧，其所带来的严重的疾病症状包括慢性疲劳、肌肉和关节疼痛、关节炎或认知困难等，这种疾病会严重扰乱患者的生活，而且目前尚无有效的治疗方法。那么到底是否有一种方法能防止急性莱姆病进展为慢性莱姆病呢？近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A selective antibiotic for Lyme disease”的研究报告中，来自美国东北大学等机构的科学家们通过研究发现了一种治疗急性莱姆病的靶向性疗法。

研究者Kim Lewis说道，这种新方法后能有效预防莱姆病的发生和进展；当患者被诊断为急性莱姆病后，医生通常会给其开具广谱抗生素予以治疗，对于大部分患者而言，抗生素能帮助消灭诱发莱姆病的细菌，但其并不总是会让患者恢复健康。这或许是因为广谱抗生素会杀灭患者机体所有的细菌，而并不是诱发莱姆病的细菌。莱姆病是由一种名为伯氏疏螺旋体的细菌所引起，细菌会通过蜱虫叮咬的方式进入人体，肠道中生活着对机体健康有益的肠道菌群，如果其中一部分细菌被清除掉，就会影响患者机体的健康。

此前研究中，研究人员发现，有长期莱姆病症状的患者往往趋向于拥有一种不同于健康人群机体的肠道微生物组；因此，研究者认为，诸如多西环素或阿莫西林等广谱抗生素或许为慢性莱姆病或“疗法后莱姆病”的发生奠定了坚实的基础。于是研究人员开始寻找一种能靶向作用伯氏疏螺旋体的化合物，最终他们发现了一种特定的化合物—潮霉素A(Hygromycin A)，其是土壤中存在的一种抗菌化合物，最早于1953年被科学家们发现，当时科学家们认为该化合物并没有任何效用。

【6】Science：揭示细胞毒性T细胞如何重新装上武器，进行一次又一次的杀戮

doi：10.1126/science.abe9977

细胞毒性T细胞（CTL）是免疫系统中的重要细胞，能够识别并摧毁癌细胞和受到病毒感染的细胞。这种杀伤性是由专门的溶细胞蛋白---包括穿孔蛋白和颗粒酶B---的释放所介导的，这些溶细胞蛋白来自储存的分泌颗粒。使CTL成为特别有效的杀手的一个特点是它们能够进行持续的、连续的杀伤，单个CTL攻击多个目标，一个接一个地攻击。尽管线粒体质量与CTL抗肿瘤活性相关，但CTL表现出对糖酵解的依赖性增加，这表明对线粒体呼吸的依赖性降低。在CTL寻找、识别和杀伤它们的目标时，线粒体是否、如何或为何做出贡献，目前还不是很清楚。

USP30（ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 30， 泛素羧基末端水解酶30）是一种已知可抑制线粒体自噬的去泛素酶，在对单基因缺失小鼠的大规模筛选中被确定为CTL杀伤性的调节因子。这些结果表明线粒体可能在CTL生物学特性中发挥了一种以前未被重视的作用。因此，在一项新的研究中，来自英国剑桥大学和邓迪大学的研究人员获得了来自USP30缺陷小鼠的CTL，以研究这种缺陷的性质，并了解它如何影响CTL的杀伤性。相关研究结果发表在2021年10月15日的Science期刊上，论文标题为“Mitochondrial translation is required for sustained killing by cytotoxic T cells”。

USP30缺陷小鼠的T细胞发育不受影响。然而，一旦遭受激活，CD8+T细胞产生的CTL具有急性线粒体损失和杀伤力受损。USP30缺陷的CTL的细胞毒性随着时间的推移而减弱，表明其持续杀伤力有缺陷。尽管Usp30-/- CTL失去了线粒体并降低了氧化磷酸化，但是它们的迁移能力、信号传递和分泌---这些都是CTL杀伤性所需的---都是完整的。然而，这些作者发现Usp30-/- CTL的分泌颗粒大小减少，新合成的关键溶细胞蛋白---穿孔蛋白和颗粒酶B---的中间产物也减少。这表明在蛋白从头合成过程中存在内在的缺陷，而这种蛋白从头合成正是持续杀伤所必需的。

两种融合mRNA---STAT3-Tat和3'LTR-STAT3---的表达，

图片来源：Science Advances, 2021, doi:10.1126/sciadv.abi8795。

【7】Science子刊：破解HIV直接导致一种罕见癌症之谜

doi：10.1126/sciadv.abi8795

近十年来，科学家们已经知道HIV将自己整合到有可能导致癌症的细胞的基因组中。当这种情况发生在感染其他逆转录病毒的动物身上时，这些动物往往会患上癌症。但是，令人费解和幸运的是，这并不经常发生在HIV感染者身上。

在一项新的研究中，来自美国国家癌症研究所和匹兹堡大学医学院的研究人员指出，他们发现了为何医生没有在HIV感染者中观察到较高的T细胞淋巴瘤发病率。相关研究结果发表在2021年10月13日的Science Advances期刊上，论文标题为“Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas”。

论文共同第一作者、匹兹堡大学的John Mellors博士说，“我们似乎解释了为什么HIV很少成为癌症的直接原因的一些谜团。我们的研究显示，HIV感染者需要一系列非常不寻常的事件，包括HIV变化和人类基因的额外突变，才能患上淋巴瘤。临床医生应该始终对他们的患者进行癌症筛查，作为常规保健的一部分，但HIV感染者不需要担心他们将不可避免地患上淋巴瘤。”

当HIV进入人体时，它寻找T细胞并将它的基因序列插入细胞的DNA中。这有效地劫持了通常在体内巡逻以寻找外来病原体的T细胞，从而指示它们产生更多的HIV。

以前的研究已发现，HIV可以将它自己插入到T细胞的遗传密码中，促使这些受感染的细胞成长为大型的、非癌症的克隆，在某些情况下，这些克隆可以携带完整的、具有传染性的HIV前病毒（provirus，即病毒基因组整合进宿主细胞DNA的HIV）。这类克隆被称为“复制性克隆（repliclone）”，因为它们携带有复制能力的HIV前病毒。诱导复制性克隆的生长并不一定是这种病毒的目标；这只是HIV前病毒碰巧插入T细胞遗传密码的结果。

【8】BMJ：大量摄入坚果、种子和植物油或能降低机体全因死亡风险、心血管疾病和冠心病风险

doi：10.1136/bmj.n2213

此前，研究人员并不清楚饮食中的α-亚麻酸（ALA）的摄入量和组织生物标志物与全因死亡率、心血管疾病（CVD）和癌症死亡风险之间的关联；近日，一篇发表在国际杂志BMJ上题为“Dietary intake and biomarkers of alpha linolenic acid and risk of all cause， cardiovascular， and cancer mortality： systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies”的研究报告中，来自德黑兰医科大学等机构的科学家们通过研究发现，大量摄入α-亚麻酸（主要存在于坚果、种子和植物油中）或与人群全因死亡风险降低有关，尤其是心脏病和心血管疾病。

较高的ALA摄入与癌症死亡风险轻微增加有关，但研究人员认为后期还需要进一步研究才能证实这一点；ALA是一类存在于植物中的Ω-3多不饱和脂肪酸，比如大豆、坚果、菜籽油和亚麻籽等。此前研究结果表明，大量摄入ALA或与人群患致死性冠心病风险降低有关，但其它针对ALA与死亡风险之间关联的研究所得到的结果并不确定。

为了解决这种不确定性，这篇研究报告中，研究人员汇总并分析了在1991年至2021年间发表的41篇研究报告，这些研究报告分析了ALA与人群全因死亡率、心血管疾病和癌症风险之间的关联；这些研究共纳入了18-98岁之间的12万名参与者，其均接受了2-32年的跟踪监测，研究人员还考虑了参与者的年龄、体重、吸烟状况、饮酒和体育锻炼情况等。在彻底评估了每项研究的偏见之后，研究人员发现，大量摄入ALA与参与者全因死亡风险、心血管疾病和冠心病风险降低10%、8%和11%分别有关。

这相当于每1万人每年因各种原因死亡的人数减少113人，心血管疾病死亡的人数减少33人以及冠心病死亡的人数减少23人。然而，大量摄入ALA与癌症死亡风险稍微增加有关，最高水平摄入ALA与最低水平摄入ALA相比，多了63例癌症死亡病例。研究者表示，饮食中ALA的摄入与人群心血管疾病死亡率之间存在剂量反应关系，比如，每天每增加1g ALA的摄入（相当于1汤匙菜籽油或0.5盎司的核桃油）或与机体心血管疾病死亡风险降低5%相关。

【9】Science：新研究表明mRNA-1273疫苗加强注射会增加猴子的中和抗体反应和保护作用

doi：10.1126/science.abl8912

在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院等研究机构的研究人员在恒河猴接种初始疫苗系列（primary vaccine series）大约六个月后，给它们加强注射mRNA-1273 COVID-19疫苗，可显著提高针对所有已知SARS-CoV-2变体的中和抗体水平。相关研究结果于2021年10月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Protection against SARS-CoV-2 beta variant in mRNA-1273 vaccine–boosted nonhuman primates”。

这项研究还表明，增加的中和抗体反应在加强疫苗注射后至少持续了8周，明显高于接种初始疫苗系列之后，并产生了高水平的保护---这意味着能够显著限制SARS-CoV-2在肺部和鼻子中的复制。这些数据表明，加强疫苗注射会引发强烈的免疫记忆反应，并有可能产生更持久的免疫力。

这些作者还确定，为针对原始SARS-CoV-2病毒而开发的mRNA-1273疫苗和针对这种病毒的Beta变体的稍加修改的疫苗在提高抗体反应和保护的能力方面是相当的。

这项研究是在六个月前进行的，当时SARS-CoV-2的Beta变体是一个主要问题。这些作者把重点放在Beta变体上，因为根据这些作者的说法，它一直显示出最大的抗中和抗体能力，这可能是通过降低疫苗的有效性来实现的。这些作者指出，虽然SARS-CoV-2的Delta变体已经成为美国的主要病毒变体，但由于它的高传播性，它只有中等的抗中和能力。

【10】mBio：重磅！科学家们开发出了一种新型全寄生虫疫苗 或有望提供广谱的抗疟效果！

doi：10.1128/mBio.02657-21

疟原虫的感染如今仍然是一个全球公众所面临的主要健康问题，尽管当前的控制措施在国区0年里让疟疾的发病率和死亡率大幅下降，但如果要朝着消除疟疾的方向努力，研究人员或许还需要额外的工具。疟疾疫苗的研究重点关注的是亚单位疫苗，然而，最近研究人员对全寄生虫疫苗（whole-parasite vaccines）研究的兴趣非常浓厚，全寄生虫疫苗能为机体免疫系统提供广泛的抗原谱，并能限制抗原多态性和免疫反应遗传限制的影响。

近日，一篇发表在国际杂志mBio上题为“Development and Evaluation of a Cryopreserved Whole-Parasite Vaccine in a Rodent Model of Blood-Stage Malaria”的研究报告中，来自格里菲斯大学等机构的科学家们通过研究在开发抗击疟疾的新型疫苗研究上又迈出了重大一步，文章中，研究人员开发出了一种能够冻干的广谱疟疾疫苗，其非常适合于在疟疾流行的国家中使用。

研究者表示，他们开发出了一种能针对血液中各阶段疟原虫的全寄生虫疫苗；这种优化后的疫苗结合了杀灭的血液阶段的疟原虫、脂质和额外的合成性化合物，其能增强疫苗所引起的机体免疫反应。在临床前研究中，研究者发现，这种新型疫苗能通过刺激机体免疫系统的细胞军团（T细胞和炎性细胞因子）来杀灭疟原虫，从而诱导机体产生抵御疟原虫的强大保护力。这或许是整个寄生虫疫苗研究的重大进展，而且这种新型疫苗还能被冻成干粉而不失活性。

研究者表示，这在此前开发的任何全寄生虫疫苗中都没有实现过，而且还是通过利用一种合成性的基于脂质的膜来取代通常会包围寄生虫的红细胞膜来实现的；尽管不可能实现冻干并仍然保持人类红细胞，但却有可能在这些合成膜中冻干寄生虫，试想一下，我们只需要加入生理盐水溶解冻干粉，然后再注射到人体内就能帮助抵御疟原虫的入侵，这或许会极大地促进这一新型疫苗在疟疾流行地区的应用。（生物谷Bioon.com）

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