Science：新研究揭示尼帕病毒附着糖蛋白的结构和抗原性

2022年3月8日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学等研究机构的研究人员针对尼帕病毒（Nipah virus, NiV）和亨德拉病毒（Hendra virus, HeV）如何攻击宿主细胞以及试图对抗这种攻击的免疫反应提供了新细节。这些结果指明了预防和治疗这些致命疾病的多管齐下的策略。相关研究结果于2022年3月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Architecture and antigenicity of the Nipah virus attachment glycoprotein”。

尼帕病毒和亨德拉病毒属于亨德拉尼帕病毒属（henipavirus, HNV），都是由原产于世界某些地区的蝙蝠携带。这些亨德拉尼帕病毒会在物种之间跳跃，并能感染许多其他哺乳动物，包括人类。它们引起脑部炎症和呼吸道症状。感染这些病毒的人有50%至100%的机会死亡。已经有一种疫苗被批准用于马身上，一种改良版的疫苗进入了人体临床试验。

马可以通过唾液和鼻腔分泌物将可能因吃了被蝙蝠污染的水果而感染的亨德拉病毒传播给它们的照料者。一种实验性的、但尚未被批准的、有望对抗尼帕病毒和亨德拉病毒的交叉反应性抗体已被提供给15个有高风险接触的人。这是在紧急同情使用准则下进行的。这种抗体正在澳大利亚进行一项临床试验，它刚刚完成第一阶段的测试。目前还没有获批用于人类的疫苗或药物来对抗这些亨德拉尼帕病毒，除了支持性护理，患者能够克服这类病毒感染的希望是有限的。

在几个月前发现一种新的亨德拉病毒毒株后，设计拯救生命的预防措施和治疗方法的新尝试变得更加紧迫。在过去20年里，孟加拉国几乎每年都会爆发尼帕病毒疫情。在印度和菲律宾也出现了这种疾病。在非洲的人和狐蝠中已经检测到了抗亨德拉尼帕病毒抗体。据估计，世界上有20亿人生活在由蝙蝠或中间动物载体传播的亨德拉尼帕病毒可能构成威胁的地区。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院生物化学副教授David Veesler博士研究了蝙蝠对许多危险病毒的免疫力，并对冠状病毒、其他相关病毒和亨德拉尼帕病毒的感染性复合物进行分子结构和功能研究。他的实验室还研究了抗体和病毒的相互作用，为设计这两种病毒的抗病毒药物和疫苗提供了线索。论文第一作者为华盛顿大学生物化学研究生Zhaoqian Wang。

尼帕病毒附着糖蛋白同源四聚体的结构，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm5561。

这些作者解释说，尼帕病毒和亨德拉病毒通过协同发挥作用的附着糖蛋白（attachment glycoprotein, G）和融合糖蛋白（fusion glycoprotein, F）进入宿主细胞。这些糖蛋白是抗体防御系统的关键靶标。

通过低温电镜，这些作者能够确定尼帕病毒的感染性复合物的一种关键组成部分在与一种广泛中和抗体的一个片段相互作用时的结构。他们还观察到抗体混合物在一起时能更好地解除尼帕病毒的武装。在一组针对亨德拉病毒的抗体中也观察到了类似的协同效应。这种组合使用的力量也有助于阻止出现逃逸突变体，以避开抗体反应。

对接种了尼帕病毒感染性复合物的一种关键部分的实验室动物的抗体反应进行研究，提供了重要信息。该分析表明病毒受体结合蛋白的哪个区域在激发免疫反应方面起主导作用。

这些作者说，在这项研究之前，关于亨德拉尼帕病毒负责激发抗体反应的一种关键部分（称为HNV G蛋白）的结构，目前尚无任何资料。这种信息的缺乏是理解免疫力和改进候选疫苗设计的一个障碍。

如今，这些作者发现了HNV G蛋白的三维结构和一些构象动态，这可能更接近于构建一种模板来开发新的和改进的疫苗。在对更复杂的发现的简化描述中，HNV G蛋白结构的一个重要部分有一个颈部和四个头部。四个头部中只有一个将它的受体结合点转向潜在宿主细胞的方向；另外三个则转向病毒膜的方向。这使病毒结构可以自由地重新调整头部的方向，以便与宿主受体结合。

这些作者指出，该结构然后“采用了一种独特的两头朝上和两头朝下的构象，与任何其他副黏液病毒附着糖蛋白不同”。副黏液病毒是一个大型的单链RNA病毒家族。它们会导致几种不同类型的疾病，其中大多数是通过呼吸道飞沫传播的。它们包括麻疹、腮腺炎、犬瘟热、副流感和新近从动物传染给人类的亨德拉尼帕病毒疾病。

在研究对尼帕病毒和亨德拉病毒附着糖蛋白的抗体反应的性质时，这些作者探究了用这种糖蛋白免疫的两种动物。强效的、多样化的中和抗体反应随后出现了。他们发现它的头部结构域是免疫诱导的抗体中和的主要（如果不是唯一的）靶标，即便使用了完整的四聚体。这表明这种抗体反应的范围缩小到了受体结合区。

这些作者指出，这些发现“为开发改进稳定性和免疫原性的下一代候选疫苗工程提供了蓝图”。这项新的研究将重点关注头部结构域的脆弱性。他们预计将采用一种类似于较新的计算机工程化SARS-CoV-2和呼吸道合胞病毒候选物所采用的设计方法。头部抗原的嵌合体将以多价、有序阵列的形式呈现给身体。只使用头部结构域而不是完整的附着糖蛋白也可以使大量疫苗的制造变得更加简单。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zhaoqian Wang et al. Architecture and antigenicity of the Nipah virus attachment glycoprotein. Science, 2022, doi:10.1126/science.abm5561.