Cell Death & Differentiation：BCL-XL是通过结直肠癌腺瘤到癌序列进展的关键

避免凋亡是癌症的一个标志，这通常是通过上调抗凋亡BCL-2家族蛋白介导的。在结直肠癌(CRC)中，先前的工作强调了疾病阶段决定的不同的抗凋亡蛋白依赖。肠道干细胞(ISCs)在转化过程中需要BCL-2来实现腺瘤的生长和存活，而ISCs特异性的MCL1缺失会导致肠道稳态紊乱，最终导致肿瘤发生。然而，结肠癌干细胞(CSCs)不再需要BCL-2，而主要依赖BCL-XL生存。因此作者假设，随着疾病从正常发展到腺瘤再到癌，ISCs中抗凋亡蛋白依赖发生了转变。通过在结直肠癌进展的类器官模型中使用特定的BH3模拟物靶向抗凋亡蛋白，作者发现BCL-2仅在ISC转化过程中必不可少，而抑制MCL1并不影响腺瘤的生长。本研究为在结直肠癌治疗中合理使用BH3模拟药物提供了思路，尤其强调了BCL-XL靶向模拟药物在早期和晚期疾病中的治疗潜力。

图片链接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00816-w

肠道内稳态受增殖和凋亡之间的平衡紧密调控，隐窝底部的肠道干细胞(ISCs)驱动再生。这种平衡的破坏是结直肠癌(CRC)开始和发展过程中不可或缺的一步。与致癌转化相关的各种压力可以激活凋亡级联作为抗癌防御机制。因此，在包括CRC在内的几种肿瘤类型中，经常可以观察到凋亡机制的放松以允许不受控制的增殖。

通过调节b细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)家族蛋白的表达或活性来提高凋亡阈值是这种避免细胞死亡的机制之一。BCL-2家族由前凋亡蛋白和抗凋亡蛋白组成，它们的相互作用决定了细胞是否会通过线粒体外膜通透最终激活caspases, caspases是凋亡的执行者。毫不奇怪，肿瘤细胞经常解除BCL-2家族蛋白作为一种生存和耐药性的机制。在一些血液系统恶性肿瘤中，BCL-2是细胞凋亡抵抗所必需的，而MCL-1和BCL-XL通过染色体增益的扩增是一种常见的改变，特别是在实体肿瘤中，使它们成为有希望的治疗靶点。FDA批准的BCL-2抑制剂Venetoclax (ABT-199)的显著结果预示着，使用所谓的BH3模拟物抑制抗凋亡蛋白具有很大的抗癌治疗前景，特别是在血癌中。

尽管在实体肿瘤中有很好的抑制BCL-2的适应症，但在这些肿瘤和所有肿瘤类型中，BCL-XL更常上调，CRC中扩增最常被检测到。一些研究发现，与正常组织相比，CRC肿瘤中BCL-XL的表达增加，这对肿瘤细胞的生存和耐药性至关重要。在这方面，作者之前已经表明结肠癌干细胞(CSCs)存在一个增加的凋亡阈值，使它们化疗难治，其中CSC耐药主要来自BCL-XL的表达。有趣的是，在分析促进肠道转化的因素时，作者发现BCL-2是这一过程的关键中介。iscc特异性敲除BCL-2会严重损害小鼠腺瘤的生长，特异性抑制剂ABT-199的治疗也是如此。在结肠中，BCL-2或BCL-XL的丢失不会损害肠道稳态，而最近的数据表明，MCL1缺失会导致异常细胞死亡，从而促进wnt依赖的增殖，最终导致肿瘤形成，这表明靶向该蛋白可能存在有害的副作用。

对VillinCre^ERApc^fl/fl小鼠进行结肠黏膜下单次注射4-羟基他莫昔芬诱导3周后的结肠镜检查的代表性图像

图片链接：https://www.nature.com/articles/s41418-021-00816-w

为了更好地评估抗凋亡蛋白在结直肠癌进展中的作用，作者使用了一组反映结直肠癌经典进展途径的基因工程结肠类器官。使用特定BH3模拟物的克隆分析显示，ISCs在转化过程中只需要BCL-2活性，这种依赖性在转化后很快消失，而抑制MCL1并不影响ISC的克隆性，而BCL-XL在整个结直肠癌进展过程中对ISC的生存至关重要。在这里，作者发现获得APC突变后，BCL-2抑制的敏感性明显下降，这是由靶向和下调BCL-2的microRNA-17-5p上调介导的。此外，作者发现BCL-XL抑制会损害体内腺瘤的生长，并增强肿瘤来源的类器官中化疗诱导的细胞死亡。作者的研究结果提供了抗凋亡蛋白依赖中转化驱动的变化背后的机制，并强调了BCL-XL抑制在CRC中的治疗潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Prashanthi Ramesh et al. BCL-XL is crucial for progression through the adenoma-to-carcinoma sequence of colorectal cancer. Cell Death Differ. 2021 Jun 11. doi: 10.1038/s41418-021-00816-w.