Cell子刊：抑制LRG1可使癌性肿瘤中的血管正常化，提高免疫疗法的抗癌效果

2021年11月7日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员证实他们开发出的一种治疗性抗体能够疏通癌性肿瘤内的血管并使其正常化，从而能够更有效地进行癌症靶向治疗。相关研究结果于2021年11月3日在线发表在Med期刊上，论文标题为“LRG1 destabilizes tumor vessels and restricts immunotherapeutic potency”。

这些在小鼠身上获得的研究结果首次表明，抑制LRG1（一种在许多肿瘤组织中产生的蛋白）的活性可以摆脱混乱的血管生成---这是包括癌症在内的许多疾病的主要发病原因。他们说，这种抑制LRG1的治疗性抗体药物有可能使那些对目前的癌症标准疗法反应不佳的患者获得更好的治疗效果，包括乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌和肺癌。

此外，这些作者还发现这种治疗性抗体明显增强了免疫疗法减少实体瘤---包括对免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法有抵抗力的癌症---的能力，这是临床医生和科学家一直努力克服的问题。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院眼科研究所的John Greenwood教授在解释这项研究时说，“癌症需要血液供应才能生长，但当新的血管在肿瘤内形成时，它们通常是不正常的，导致氧气输送受损，可能使肿瘤更具侵袭性。这种受损的血液供应也限制了治疗性药物的递送，降低了它们的有效性，并导致了治疗抵抗性。我们问道，阻断一种损害血管的新型分子---LRG1---的活性是否会让血管更正常地生长，从而减少肿瘤的扩张，最重要的是，增强其他药物的递送和疗效。”

在这项新的研究中，这些作者开发的这种LRG1阻断抗体在存在和不存在多种癌症治疗方法的情况下被施用于荷瘤小鼠，以便模拟在人类身上发现的类似治疗过程。在所研究的癌症模型中，这种治疗性抗体在单独使用时（单药治疗），明显改善了血液流动和氧合，并降低了肿瘤的生长率。当与化疗或新的免疫疗法结合使用时，与单药治疗相比，免疫细胞渗透和肿瘤内的肿瘤细胞杀伤活性发生增加。

图片来自Med, 2021, doi:10.1016/j.medj.2021.10.002。

论文共同通讯作者、伦敦大学学院眼科研究所的Stephen Moss教授说，“虽然看起来有些违反直觉，但是找到一种使癌性肿瘤血管正常化的方法已经成为一个临床目标，但事实证明，找到一种有效的治疗工具是较为困难的。我们的研究结果提供了直接的证据，表明阻断在肿瘤中高水平产生的LRG1蛋白可以使血管正常化，并改善目前在实体癌中免疫疗法（包括免疫检查点抑制和CAR-T细胞疗法）的次优效果。这为许多对当前标准护理反应不佳的癌症患者取得更好的结果提供了可能。”

2008年，Greenwood、Moss及其团队就已发现，LRG1是人类眼睛中异常血管生成的有效刺激物，并促成了与糖尿病视网膜病变和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）等疾病有关的血管问题。这一发现于2013年发表在Nature期刊上，并导致了一种针对LRG1的治疗性抗体的开发，用于治疗眼部疾病，该抗体已在小鼠身上成功试用（Nature, 2013, doi:10.1038/ nature12345）。

在这项新的研究中，这些作者使用这种相同的治疗性抗体，看看它是否会阻断LRG1并使癌性肿瘤的血管生成正常化，以及这是否会改善目前各种次优癌症治疗的效果。

接下来的步骤

这些作者已经开发出这种LRG1阻断抗体的人类版本，命名为马伽西珠单抗（Magacizumab），并准确利用马伽西珠单抗进行针对癌症和眼部疾病患者的临床试验。

在伦敦大学学院商业公司和伦敦大学学院技术基金的支持下，一家名为PanAngium Therapeutics的分拆公司已经成立，以加速该药物的未来临床开发。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Marie N. O’Connor et al. LRG1 destabilizes tumor vessels and restricts immunotherapeutic potency. Med, 2021, doi:10.1016/j.medj.2021.10.002.