Immunity：揭秘宿主机体T细胞“耗尽”的新型分子机制

2019年10月18日 讯 /生物谷BIOON/ --机体免疫系统难以抵御癌症或其它慢性疾病，是因为许多迅速产生反应的免疫细胞会发生“耗尽”（exhausted）从而导致其对疾病无效，研究人员希望能够通过深入研究理解诱发T细胞耗尽的路径和诱发因素，从而有效阻断或转移更多T细胞免于经过该路径；近日，一项刊登在国际杂志Immunity上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院等机构的科学家们通过研究描绘了新形成（前体）的T细胞驱动转化的分子机制图谱，相关研究或能帮助指导当前疗法并开发出更为强大的免疫疗法或抗癌新药。

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这种早期发育决定依赖于一种名为TCF-1的关键转录因子，转录因子是一种能将DNA转录成为RNA的特殊蛋白质，在慢性病毒感染早期对T细胞进行遗传测序或能揭示TCF-1如何编程T细胞使其走向衰竭或成为战斗中的效应T细胞，这一发现对于治疗慢性感染和癌症都具有重要意义。

研究者E. John Wherry博士说道，我们所要做的就是有效地回到耗尽T细胞的时间，此前研究中，研究人员发现了一种名为TOX的蛋白质，其在不同类型的免疫细胞中变化较大，能够控制耗尽细胞的身份，然而这些研究发现并没有告诉研究人员效应T细胞和记忆T细胞这两种重要的T细胞之间发育的时间和差异。效应T细胞能够杀灭癌细胞和诸如病毒或细菌等病原体，如果感染或肿瘤被清除的话，细胞池中大部分细胞会死亡，但有一个亚群会持续存在，这类细胞需要重新布局形成长寿、自我更新的记忆T细胞，从而当机体第二次检测到入侵者时能够及时快速响应。

研究者表示，本文研究中我们确定了早期的步骤，其能够显示走向衰竭的发育路径的前体，其不同于能够产生效应和记忆T细胞的前体；研究人员确定了这种特殊的分子机制，因此如今他们才知道前体细胞需要什么样的连接才能够转化成为耗尽的T细胞，以及如何保护这些前体细胞不被耗尽。本文研究或能帮助指导免疫疗法，同时还能潜在识别出能因某些疗法而获益的患者群体，如果研究者能够早点绘制出T细胞通路的话，对诸如检查点抑制剂等疗法反应良好的患者就有可能会被识别出来，免疫检查点抑制剂能够阻断特殊蛋白，从而阻断免疫系统继续攻击癌细胞。

此外，研究者还揭示了检查点通路PD-1的双重角色，诸如PD-1的检查点分子既是开发新药的良好靶点，同时在耗尽T细胞上还扮演着关键角色，因为其能抑制T细胞被过度刺激；耗尽T细胞的前体实际上在早期就会因表达PD-1而获益，随后研究者希望阻断该通路来恢复这些耗尽T细胞的活力；下一步研究人员将会深入研究分析是否能利用当前结果对T细胞进行工程化改造。最后研究者表示，本文研究发现有望定义早期的T细胞耗尽事件，并能在诸如癌症和慢性感染等疾病中有效区分效应T细胞和记忆T细胞。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Zeyu Chen et al. TCF-1-Centered Transcriptional Network Drives an Effector versus Exhausted CD8 T Cell-Fate Decision, Immunity (2019). DOI: 10.1016/j.immuni.2019.09.013