2023年12月Cell期刊精华

2023年12月份即将结束，12月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Cell：对EBV病毒诱导的自身免疫反应的无效控制会增加患多发性硬化症的风险

doi:10.1016/j.cell.2023.11.015

多发性硬化症（MS）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）被认为在其中发挥着尚未完全阐明的作用。尤其是，以前人们不清楚为什么几乎所有人在一生中都会感染 EBV，但这种病毒只在少数人中引发多发性硬化症。

在一项新的研究中，来自奥地利维也纳医科大学的研究人员成功确定了几种可以保护人们免受EBV诱导的自身免疫反应从而潜在地预防多发性硬化症的机制。这一发现为开发预防多发性硬化症的疫苗提供了潜在的靶标。相关研究结果于2023年12月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Ineffective control of Epstein-Barr-virus-induced autoimmunity increases the risk for multiple sclerosis”。

这些作者发现，如果一方面EB病毒特异性免疫反应和自身反应性免疫反应强烈，另一方面患者又无法有效控制这种自身免疫反应，那么患多发性硬化症的风险就会大大增加。他们发现，人类免疫系统中的自然杀伤细胞亚群是防止多发性硬化症的潜在关键因素。

2.Cell：重大进展！确定了DNA中的一类新的调控元件---促进子

doi:10.1016/j.cell.2023.11.030

在一项新的研究中，来自英国牛津大学和美国纽约大学的研究人员在DNA中的密码如何被读取方面取得新的进展。他们提出“促进子（facilitator）”，即一种新发现的非编码DNA，可以帮助驱动基因表达。相关研究结果于2023年12月14日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Super-enhancers include classical enhancers and facilitators to fully activate gene expression”。论文通讯作者为牛津大学的Doug Higgs教授和Mira Kassouf博士以及纽约大学的Jef D. Boeke博士。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.030。

DNA中的一种调控元件是增强子（enhancer），它位于基因之间，需要以不同的组合、在不同的时间和不同的水平开启或关闭基因。尽管增强子早在 40 多年前就被发现，但人们对它的工作原理仍不完全了解。最近，人们又发现了“超级增强子（super-enhancer）”，它们由多个单独的调控元件组成，共同驱动基因的高水平表达。

在这篇论文中，这些作者以小鼠α-球蛋白超级增强子为模型系统，研究了组成它的五个调控元件的各自作用。以前的研究已表明这种超级增强子由两个典型增强子和三个非活性元件组成。这些作者采用合成生物学方法，自下而上地重建了这种小鼠超级增强子，并测试了各个元件的多种不同组合。这样，他们就能证实这些“非活性”元件确实是促进子。他们还回顾了过去对其他超级增强子的分析，发现有证据表明这些促进子可能是超级增强子的共同特征。

3.Cell：中美科学家联手开发出共同培养胚胎干细胞和胚胎外干细胞的新型培养系统

doi:10.1016/j.cell.2023.11.008

在一项新的研究中，来自中国昆明理工大学、中国农业大学、中国科学院、美国德克萨斯大学西南医学中心等研究机构的研究人员开发出了一种新型培养系统，可共同培养胚胎干细胞（embryonic stem cell）和胚胎外干细胞（extraembryonic stem cell），有可能为先天畸形和早期发育障碍的成因提供重要见解。相关研究结果于2023年12月4日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Dissecting embryonic and extraembryonic lineage crosstalk with stem cell co-culture”。论文通讯作者为昆明理工大学的Weizhi Ji博士和Tao Tan博士以及德克萨斯大学西南医学中心的Jun Wu博士。

Wu博士说，“这些研究结果表明，通过开发统一的干细胞培养系统，干细胞和发育生物学取得了重大进展。这种新型系统的使用不仅加深了我们对胚胎细胞和胚外细胞在胚胎发生过程中相互作用的理解，还为构建更精确的胚胎发育模型和改进的干细胞分化方案奠定了基础。”

除了概述胚胎干细胞和胚胎外干细胞新的统一生长条件外，这项新的研究还揭示了不同胚胎细胞和胚胎外细胞类型之间的关键相互作用，如胚胎外内胚层细胞对多能细胞生长的抑制作用，并强调了胚胎发生过程中细胞间交流的重要性。该研究还确定了不同物种中参与调控胚胎外内胚层干细胞的共同和独特因素。

4.Cell：新方法能够对活细胞内的动态信号网络进行成像观察

doi:10.1016/j.cell.2023.11.010

活细胞受到多种分子信号的轰击，从而会影响它们的行为。如果能够测量这些信号以及细胞如何通过下游分子信号网络对它们做出反应，就能帮助科学家们更多地了解细胞是如何发挥作用的，包括当细胞衰老或患病时会发生什么。

目前，这样的全面研究还不可能实现，因为目前的细胞成像技术仅限于同时对细胞内的少数不同分子类型进行成像。然而，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出了一种替代方法，可以同时观察到多达七种不同的分子，甚至可能比这更多。相关研究结果发表在2023年12月8日的Cell期刊上，论文标题为“Temporally multiplexed imaging of dynamic signaling networks in living cells”。

论文通讯作者、麻省理工学院神经技术教授Edward Boyden说，“在生物学中，有许多例子表明，一个事件会引发一长串下游事件，进而导致特定的细胞功能。这是如何发生的？这可以说是生物学的基本问题之一，因此我们想知道，你能不能简单地观察它的发生？”论文第一作者为麻省理工学院博士后Yong Qian。

这种新方法利用了以不同速率闪烁的绿色或红色荧光分子。通过对细胞进行数秒、数分钟或数小时的成像，然后利用计算算法提取每个荧光信号，就能跟踪每种靶蛋白随时间变化的数量。

5.Cell：揭示罕见的APOE 基因突变竟可阻止大脑损伤和认知障碍，有望开发出预防阿尔茨海默病的新方法

doi:10.1016/j.cell.2023.11.029

阿尔茨海默病困扰着哥伦比亚的一个大家族，这个家族几代人中，有一半人在壮年时就患上了这种疾病。但是，这个家族中的一位成员却躲过了这个看似注定的命运：尽管遗传缺陷导致她的亲属在 40 多岁时就患上了痴呆症，但她到70 多岁仍保持着健康的认知能力。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学医学院的研究人员如今认为他们知道了原因。相关研究结果于2023年12月11日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“APOE3ch alters microglial response and suppresses Aβ-induced tau seeding and spread”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.029。

之前的一项研究报告已显示，与她的亲属不同，这名女性携带了两个罕见的 APOE 基因变体拷贝，这种变体被称为“基督城突变（Christchurch mutation）”。

在这项新的研究中，这些作者利用转基因小鼠证实，基督城突变切断了阿尔茨海默病早期（一种名为β淀粉样蛋白的蛋白在大脑中积聚）与晚期（另一种名为 tau 的蛋白积聚，认知能力开始下降）之间的联系。因此，即使这位女性的大脑中充满了大量的β淀粉样蛋白，她仍然保持了数十年的头脑清醒。这一发现提出了一种预防阿尔茨海默病的新方法。

论文通讯作者、华盛顿大学医学院神经病学教授David M. Holtzman博士说，“任何保护性因素都非常有趣，因为它为我们提供了这种疾病如何产生的新线索。随着年龄的增长，许多人的大脑中开始出现β淀粉样蛋白堆积。起初，他们的认知能力仍然正常。然而，多年后，β淀粉样蛋白沉积开始导致 tau 蛋白的积累。一旦出现这种情况，认知功能很快就会受损。如果我们能找到一种方法来模拟 APOE基督城突变的影响，我们或许就能阻止那些已经走上阿尔茨海默病痴呆症道路的人继续沿着这条路走下去。”

6.震惊！两篇Cell发现健康细胞的存在竟使肠癌细胞产生治疗抵抗力

doi:10.1016/j.cell.2023.11.004; doi:10.1016/j.cell.2023.11.005

在两项新的研究中，来自英国伦敦大学学院和美国耶鲁大学的研究人员利用“微型肿瘤”和最新的单细胞分析技术，开始解开患者肠癌肿瘤中的健康细胞为何会导致化疗疗效不佳的谜团。他们发现化疗变得不那么有效是因为健康细胞促使癌细胞生长得更慢。相关研究结果发表在2023年12月7日的Cell期刊上，论文标题分别为“An oncogenic phenoscape of colonic stem cell polarization”和“Trellis tree-based analysis reveals stromal regulation of patient-derived organoid drug responses”。

在第一项新的研究中，来自伦敦大学学院的研究人员利用最新的单细胞分析技术，测量了1107个来自小鼠的微型肿瘤对其基因和环境变化作出的反应。他们的分析结果表明，肠癌细胞可以存在两种主要状态：快速生长或缓慢生长，而且健康细胞可以将肠癌细胞推向缓慢生长状态。由于化疗靶向快速生长的细胞，这些慢速生长的癌细胞更容易产生抵抗性。

在第二新的项研究中，这些作者试图在人体细胞中证实他们的发现，他们使用了从接受过手术的肠癌患者捐赠的组织中培育出的2500多个微型肿瘤。他们的结果显示，患者年龄和肿瘤携带的特定突变等因素并不影响肠癌对化疗的反应。关键因素是癌症的生长速度。最关键的是，健康的成纤维细胞可以减缓一些患者的癌症生长，从而完全保护癌症不受化疗的影响。

7.Cell：发现糖尿病的新病因，为治疗这种疾病的新型药物提供了潜在的治疗靶标

doi:10.1016/j.cell.2023.11.009

在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学等研究机构的研究人员发现了一种能阻止体内产生胰岛素的酶---这一发现可能为治疗糖尿病提供一种新的靶点。相关研究结果于2023年12月5日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“An enzyme that selectively S-nitrosylates proteins to regulate insulin signaling”。

他们着重关注是一种称为一氧化氮的化合物，这种化合物具有扩张血管、改善记忆、抵抗感染和刺激激素释放等功能。长期以来，一氧化氮如何发挥这些作用一直是个谜。他们发现了一种新型“载体”酶---称为 SNO-CoA 辅助亚硝基酶（简称SCAN），它能将一氧化氮附着到包括胰岛素作用受体在内的蛋白上。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.009。

他们发现，SCAN 酶是正常胰岛素作用所必需的，但也发现糖尿病患者和糖尿病小鼠的 SCAN 活性增强。没有SCAN酶的小鼠模型似乎不受糖尿病的影响，这表明蛋白上的一氧化氮过多可能是导致此类疾病的原因之一。

论文通讯作者、凯斯西储大学医学院教授Jonathan Stamler说，“我们的研究表明，阻断这种酶可以预防糖尿病，但其意义还可以延伸到许多可能由添加一氧化氮的新型酶引起的疾病。阻断这种酶可能会提供一种新的治疗方法。”他说，鉴于这一发现，下一步可能是开发针对这种酶的药物。

8.Cell：新研究为探究母体糖尿病对胎儿代谢和发育的影响奠定了基础

doi:10.1016/j.cell.2023.11.011

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员利用他们首创的在胎儿组织中追踪子宫内碳-13的技术，研究了暴露于较高水平的葡萄糖如何改变胎儿组织代谢。他们揭示了母体高血糖对胎儿组织的影响。相关研究结果于2023年12月8日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Atlas of fetal metabolism during mid-to-late gestation and diabetic pregnancy”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.11.011。

如今，这些作者发表了一项奠基性研究，为了解高水平的母体血糖如何改变胎儿在子宫内发育过程中的代谢打开了一扇大门。他们利用模拟糖尿病妊娠的小鼠研究模型，研究了暴露于较高水平的葡萄糖如何改变胎儿组织代谢。在这项新的研究中，他们开创了在胎儿组织中进行子宫内碳-13追踪的技术。

在妊娠中晚期，他们测量了胎盘以及胎儿大脑、心脏和肝脏中的代谢物和代谢活动。他们针对最常见的代谢物进行了分析，并对发育过程中变化最大的代谢物进行了更广泛的非靶向代谢组学分析。

这项新的研究为在重要器官形成的妊娠中晚期研究糖尿病妊娠和子宫内胎儿健康奠定了基础。他们展示了胎儿器官在宫内发育过程中代谢情况的变化，以及糖尿病母亲所怀胎儿的代谢活动是如何改变的。

9.Cell：新研究首次构建出首个多心室心脏类器官，有望用于揭示人类心脏发育和疾病之谜

doi:10.1016/j.cell.2023.10.030

每年有 1800 万人死于心脏病，但新疗法的开发却面临瓶颈：迄今为止，还没有整个人类心脏的生理模型。在一项新的研究中，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）的Sasha Mendjan团队开发出一种能够反映心脏复杂结构的新型多心室心脏类器官（multi-chamber heart organoids），这使得科学家们能够推进药物开发、毒理学研究和了解心脏发育的筛选平台。相关研究结果发表在2023年12月8日的Cell期刊上，论文标题为“Multi-chamber cardioids unravel human heart development and cardiac defects”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.10.030。

心血管疾病是导致全球死亡的主要原因，但目前只有少数新疗法即将问世。同样地，每 50名新生儿中就有一人患有先天性心脏缺陷，但是由于人们对先天性心脏缺陷的原因知之甚少，因此相关的疗法也少之又少。

在了解心脏病和心脏畸形方面，人们缺少的是一种包含人类心脏主要区域的模型。如今，Mendjan团队推出了首个生理类器官模型，它包括所有主要的发育中心脏的结构，从而让人们能够研究心脏疾病和发育。

10.Cell：揭示金黄色葡萄球菌触发皮肤瘙痒机制

doi:10.1016/j.cell.2023.10.019

在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员基于小鼠和人类细胞实验，首次证实一种常见的皮肤细菌---金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）---可通过直接作用于神经细胞而引起瘙痒。他们为长期存在的瘙痒之谜增添了一个重要的部分，并有助于解释为什么湿疹和特应性皮炎等常见皮肤病往往伴随着持续的瘙痒。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“S. aureus drives itch and scratch-induced skin damage through a V8 protease-PAR1 axis”。

这些作者表示，在这种情况下，保持皮肤健康的微生物平衡往往会被打破，从而让金黄色葡萄球菌得以大量繁殖。迄今为止，人们一直认为湿疹和特应性皮炎引起的瘙痒是由伴随而来的皮肤炎症引起的。但是，这些新的研究结果表明，金黄色葡萄球菌通过引发分子连锁反应，最终导致搔痒。

他们的研究实验表明，金黄色葡萄球菌会释放一种化学物，从而激活从皮肤向大脑传递信号的神经纤维上的一种蛋白。用美国食品药品管理局（FDA）批准的一种抗凝血药物治疗小鼠模型，成功地阻止了这种蛋白的激活，从而中断了“越抓越痒、越痒越抓”恶性循环中的这一关键步骤。这种药物治疗缓解了症状，最大程度地减少了皮肤损伤。

这些发现有助于设计口服药物和外用药膏，以治疗与皮肤微生物群失衡有关的多种顽固性瘙痒，如特应性皮炎、结节性瘙痒症和银屑病。反复搔抓是这些疾病的特征之一，会造成皮肤损伤并加重炎症。（生物谷 Bioon.com）